Інсулінорезистентність у питаннях і відповідях ч.1

Як цитувати: Czupryniak L., Szymańska-Garbacz E., Szczepanek-Parulska E., Ruchała M., Płaczkiewicz-Jankowska E.: Insulinooporność w pytaniach i odpowiedziach. Insulinooporność jako pseudochoroba – powszechny problem w gabinecie diabetologa i endokrynologa. Med. Prakt., 2022; 1: 88–100

Інсулінорезистентність як псевдохвороба — поширена проблема у кабінеті діабетолога та ендокринолога

Скорочення: ВООЗ — Всесвітня Організація Охорони Здоров’я, ІМТ — індекс маси тіла, ІР — інсулінорезистентність, ЛЗ — лікарський(і) засіб(оби), ПГТТ — пероральний тест толерантності 75 г глюкози, ПТГ — порушена толерантність до глюкози, СПКЯ — синдром полікістозних яєчників, СС — серцево-судинний, HbA1c — глікований гемоглобін, HOMA-IR (homeostatic model assessment of insulin resistance) — індекс інсулінорезистентності, PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ) — рецептор, що активується проліфераторами пероксисом типу γ

Вступ

Протягом кількох років все частіше до діабетологів та ендокринологів звертаються пацієнтки (оскільки проблема рідко стосується чоловіків) з «інсулінорезистентністю», іноді навіть «тяжкою інсулінорезистентністю». Про такий діагноз — зазвичай поставлений на підставі перорального глюкозотолерантного тесту з 75 г глюкози (ПГТТ) з визначенням рівня глюкози та інсуліну в плазмі крові до споживання глюкози та через 60 і 120 хвилин після її прийому — дізнаються в кабінетах не тільки дієтологів, а й лікарів різних спеціальностей, наприклад, гінекологів. Тому вони впевнені, що страждають на серйозне захворювання з численними, хоча й не чітко вираженими наслідками, яке вимагає тривалої фармакотерапії.

Ця ситуація є прикладом медицини, яке веде в нікуди, а точніше — результатом низки невдалих рішень:

1) неправильно підібраного і проведеного діагностичного тесту

2) неправильної інтерпретації його результату

3) діагностування захворювання, якого не існує.

У цій статті у формі відповідей на найбільш поширені запитання ми аналізуємо причини гіпердіагностики «(тяжкої) інсулінорезистентності», пояснюємо принципи правильної інтерпретації результатів лабораторних досліджень (у тому числі ПГТТ) та принципи тактики дій в ситуації, коли в кабінеті лікаря ми маємо особу, стурбовану вперше діагностованою «хворобою» з серйозною назвою «інсулінорезистентність». Звичайно ж, сумніви, про які було сказано вище, не стосуються клінічних ситуацій, коли резистентність до інсуліну спричинена конкретним порушенням, наприклад, при рідкісних генетично обумовлених синдромах або при синдромі полікістозних яєчників (СПКЯ).

Запитання і відповіді

Чи взагалі існує інсулінорезистентність?

Інсулін є анаболічним гормоном — він підвищує всмоктування глюкози і вільних жирних кислот з крові в клітини, пригнічує ліполіз, стимулює синтез глікогену і зменшує вироблення глюкози (глюконеогенез) в печінці. Інсулінорезистентність (IР) — стан, при якому клітини інсулінозалежних тканин (переважно адипоцити, міоцити та гепатоцити) меншою мірою реагують на інсулін, що призводить до компенсаторного збільшення секреції цього гормону β-клітинами острівців підшлункової залози, тобто гіперінсулінемії. 1 Отже, виникнення інсулінорезистентності пов’язане з тим, що інсулін задля збереження ефектів його дії змушений сильніше впливати на клітини. Такий стан безперечно існує. 2

Яке визначення інсулінорезистентності?

З клінічної точки зору, ІР — це стан, при якому для підтримки нормального рівня глюкози в периферичній крові потрібна більша, ніж фізіологічна, секреція інсуліну β-клітинами острівців підшлункової залози. Фактично, IР є хронічним, потенційно оборотним станом зниженої чутливості до інсуліну в тканинах-мішенях (жировій тканині, печінці та скелетних м’язах), які відіграють ключову роль у метаболічних процесах, що призводить до тривалої системної гіперінсулінемії.

Які причини розвитку інсулінорезистентності?

Найчастішою причиною розвитку ІР є значне навантаження на клітини за рахунок надлишкових запасів енергії через накопичення всередині них жиру, що в свою чергу активує ряд механізмів, які обмежують подальший приплив глюкози та жирних кислот. Одним із цих механізмів є зменшення кількості інсулінових рецепторів, інший — утворення продуктів розпаду накопичених тригліцеридів (наприклад, діацилгліцеринів). Їх кількість сильно корелює з IР. Крім того, інші внутрішньоклітинні фактори, включаючи мітохондріальну дисфункцію та деградацію, а також стрес ендоплазматичного ретикулуму, можуть бути пов’язані з патогенезом IР, але точний патомеханізм досі невідомий. 1 Ослаблене інгібування ліполізу інсуліном в жировій тканині сприяє збільшенню рівня жирних кислот, циркулюючих у плазмі крові, та їх захопленню печінкою і м’язами. Це призводить до утворення ліпотоксичного внутрішньоклітинного середовища, що може призвести до зменшення транслокації інсулінозалежних рецепторів GLUT4 (транспортуючих глюкозу всередину клітини) на поверхню клітинної мембрани, що ще більше знижує чутливість до інсуліну. З причин, описаних вище, IР є деякою мірою синонімом надмірної ваги та ожиріння, оскільки найчастіше є їх наслідком. ІР також зустрічається у людей з невеликою надмірною вагою, з ІМТ 26–27 кг/м 2 , а це означає, що навіть невелика кількість надлишкового жиру в організмі (особливо вісцерального жиру) викликає несприятливі метаболічні ефекти. Це явище часто спостерігається в азіатів. 3

Чи гормональні порушення впливають на ризик розвитку інсулінорезистентності?

Надмірні рівні в крові контрінсулярних гормонів, таких як кортизол, глюкагон, гормон росту, гормони щитоподібної залози чи андрогени, можуть посилювати ІР. Виявлення аномальних рівнів інсуліну (як у випадку переддіабету або цукрового діабету) повинно спонукати до ретельної оцінки пацієнта та диференційної діагностики, тобто визначення, чи IР виникла через неправильний спосіб життя, неправильне харчування та збільшення маси тіла, або чи може це бути вторинною по відношенню до ендокринних захворювань, таких як акромегалія, пролактинома, синдром Іценка-Кушинга, гіпопітуїтаризм, гіпертиреоз або гіпотиреоз, первинний гіперпаратиреоз, феохромоцитома, первинний гіперальдостеронізм, вроджена гіперплазія надниркових залоз, гіпогонадизм (включаючи вроджену дисгенезію гонад, напр. синдром Кляйнфельтера, синдром Шерешевського-Тернера). Етіотропна терапія цих захворювань, що спричиняє корекцію гормональних порушень, також призводить до зникнення асоційованої з ними ІР.

Чому інсулінорезистентність може призводити до цукрового діабету 2-го типу?

Тривала гіперсекреція інсуліну при хронічній ІР поступово виснажує секреторну здатність β-клітин підшлункової залози і спочатку розвивається переддіабет, а потім – у деяких пацієнтів – цукровий діабет 2-го типу. Послаблення дії інсуліну призводить до накопичення глюкози в крові і результує зниженням активності синтезу і накопичення жиру в тканинах (ліпогенез) і вищезгаданим ледь вираженим посиленням ліполізу. В результаті в крові збільшується концентрація вільних жирних кислот (кожна молекула тригліцериду містить 3 ланцюги жирних кислот), які є джерелом енергії, альтернативним до глюкози. Таким чином посилюється гіперглікемія — з одного боку, глюкоза з невідповідною швидкістю поглинається з крові інсулінозалежними клітинами тканин, а крім того, з’являється її конкурент у плані постачання клітин енергією, тобто зростаючий пул вільних жирних кислот.

Чи гіперінсулінемія підвищує ризик розвитку новоутворень та серцево-судинного захворювання?

Ожиріння є відомим фактором ризику розвитку деяких новоутворень, включаючи рак шлунково-кишкового тракту, молочної залози, ендометрія та підшлункової залози. Є наукові дані, на основі яких можна припустити, що деякі з новоутворень можуть бути викликані гіперінсулінемією. Схоже, що надлишок інсуліну, присутній в крові, може стимулювати проліферацію клітин шляхом взаємодії з інсуліновими рецепторами та інсуліноподібним фактором росту 1 (IGF-1), але також розглядаються й інші механізми. Було показано, що гіперінсулінемія натще пов’язана з підвищеним ризиком раку ендометрія, колоректального раку, раку підшлункової залози та передміхурової залози (у віці старше 65 років). 5-9 Ghanavati та співавт. провели мета-аналіз 7 досліджень за участю 23 990 осіб і виявили значну кореляцію між рівнем інсуліну в крові натще і смертністю від новоутворень у чоловіків (HR 1,92; 95% ДІ: 1,23–3,01). 10 Гіперінсулінемія є фактором ризику артеріальної гіпертензії та ішемічної хвороби серця. 11 Слід, однак, підкреслити, що гіперінсулінемія, як і ІР, у переважної більшості людей, в яких вона розвивається, є наслідком надмірної ваги та ожиріння, і передусім необхідно лікувати ці стани.

Чи гіперінсулінемія становить фактор ризику хвороб щитоподібної залози?

Гіперінсулінемія вважається фактором, який стимулює ріст зоба і підвищує ризик вогнищевих уражень — як доброякісних, так і раку щитоподібної залози. У пацієнтів без цукрового діабету з вузловим зобом були вищі значення індексу HOMA-IR порівняно з особами без зоба аналогічного віку та статі, які мали ідентичні показники ІМТ, окружності талії, концентрації ТТГ у сироватці та метаболічних параметрів. 12 Було навіть показано, що у людей з ІР лікування метформіном призводило до зменшення об’єму щитоподібної залози та вузлів 13 , що, однак, не змінює стандарту лікування вузлового зоба. У пацієнтів із папілярним раком щитоподібної залози було більше ознак метаболічного синдрому, а результат HOMA-IR корелював із розміром пухлини. 14 Систематичний огляд показав, що впродовж останніх років рак щитоподібної залози зустрічається частіше і це явище може відображати поліпшення його виявлення. Однак існує значущий зв’язок між раком щитоподібної залози та ожирінням, а патофізіологічними зв’язками між цими двома станами можуть бути IР та гіперінсулінемія. 15

Що пов’язує гіперінсулінемію з синдромом полікістозних яєчників?

ІР є одним із основних патогенетичних компонентів СПКЯ, незалежно від ожиріння. Жінки з СПКЯ характеризуються значно більшою інсулінорезистентністю порівняно зі здоровими жінками такого ж віку та подібним ІМТ, і ця різниця поглиблюється враз зі значенням ІМТ. 16 Компенсаційно підвищена концентрація інсуліну негативно впливає на регуляцію осі гіпоталамус-гіпофіз-щитоподібна залоза та викликає в яєчнику аномальну метаболічну передачу сигналів, що в поєднанні зі стимуляцією мітогенної активності та стероїдогенезу призводить до гіперандрогенемії, яка є основним елементом клінічної картини цього синдрому. 17 Це призводить до значного збільшення серцево-судинного (СС) ризику в жінок із СПКЯ порівняно зі здоровими жінками того ж віку та з подібним ІМТ. 18

Чи діагностування синдрому полікістозних яєчників є показанням до діагностики на наявність гіперінсулінемії?

IР, що вимірюється еталонним еуглікемічним гіперінсулінемічним клемп-тестом, зустрічається у 75% жінок із СПКЯ та нормальною масою тіла та 95% жінок із СПКЯ та зайвою масою тіла. 19 Навіть у 75% жінок із СПКЯ з нормальною масою тіла без симптомів резистентності до інсуліну за допомогою метформіну вдається відновити циклічні менструальні кровотечі, але без істотного впливу на ІМТ, співвідношення талії та стегон, глюкозу, інсулін та ліпідний профіль. 20
У 2018 році були опубліковані клінічні настанови International PCOS Network щодо діагностики та лікування СПКЯ. Через труднощі інтерпретації при оцінці концентрації інсуліну його визначення не повинно бути умовою постановки діагнозу, не повинно проводитися як частина базової діагностики та не повинно впливати на терапевтичні рішення у жінок із СПКЯ. У той же час усі жінки з діагнозом СПКЯ повинні бути обстежені на наявність компонентів метаболічного синдрому (переддіабету або цукрового діабету 2-го типу, артеріальної гіпертензії, гіперліпідемії) та пройти оцінку ризику розвитку СС подій. 21 У ​​дорослих жінок із СПКЯ та ІМТ ≥25 кг/м 2 , а також дівчат-підлітків із діагнозом СПКЯ слід розглянути можливість застосування метформіну в поєднанні зі зміною способу життя для лікування метаболічних наслідків захворювання. Останні систематичні огляди з мета-аналізом показують, що модифікація способу життя в поєднанні з метформіном (у порівнянні з модифікацією способу життя в поєднанні з плацебо) пов’язана зі сприятливим впливом на масу тіла, регуляцію менструального циклу та фертильність у цій групі пацієнтів. 22-24

Які референтні значення концентрації інсуліну в плазмі?

Слід рішуче підкреслити, що референтні значення концентрації інсуліну в плазмі крові визначали тільки натщесерце — вони становлять 3–25 мкМО/мл. Однак у дослідженнях, які оцінювали ризик або вивчали ефективність втручання, можна знайти різні порогові значення — навіть ≥10 мкМО/мл.

Через фізіологічну варіабельність секреції інсуліну не вдалося встановити референтні значення інсулінемії в постпрандіальний період, також за умов стандартного навантаження глюкозою під час ПГТТ. Передбачається, що в постпрандіальний період необхідно вивільнити достатню кількість інсуліну для ефективного запобігання гіперглікемії, яка залежить від багатьох факторів, наприклад, від складу їжі (їжа, багата вуглеводами, призводить до більшої секреції інсуліну, ніж їжа, багата жирами), емоційного стану (під час стресу збільшується секреція кортизолу та адреналіну, що раптово збільшує IР і викликає необхідність значного збільшення секреції інсуліну), маси тіла, фізичного навантаження, виконаного в даний момент або за останні кілька годин (фізична активність збільшує вплив інсуліну на клітини скелетних м’язів навіть у 10 разів). Відсутність референтних значень означає, що немає підстав призначати аналіз рівня інсуліну через 60 і 120 хвилин ПГТТ, а якщо пацієнт звернувся з таким результатом, ці значення не повинні впливати на прийняття клінічних рішень.

Що означає підвищена концентрація інсуліну в плазмі натще?

Гіперінсулінемія натще є одним із перших лабораторних сигналів метаболічних порушень, що супроводжують зайву вагу та ожиріння. Виявлення її в людини з надмірною вагою або ожирінням, але без гіперглікемії, дозволяє пацієнту усвідомити, що ожиріння є не тільки косметичним дефектом, а й станом, який на даний момент вважається захворюванням, що призводить до порушення обміну речовин, наслідком якого є підвищений ризик цукрового діабету та СС захворювань. Доведено, що одним із патомеханізмів цукрового діабету 2-го типу є виснаження панкреатичних резервів вироблення інсуліну — тому гіперінсулінемія є сигналом того, що якщо пацієнт не вжиє відповідних заходів (спрямованих насамперед на зниження маси тіла), він продовжить слідувати шляхом розвитку переддіабету та цукрового діабету, а також багатьох інших відомих ускладнень ожиріння.

Для чого (не) використовується індекс HOMA-IR?

Золотим стандартом для оцінки резистентності до інсуліну та стану механізму регулювання рівня глюкози в крові є еталонний еуглікемічний гіперінсулінемічний клемп-тест — дослідження, яке вимірює кількість введеної люкози, необхідної протягом визначеного періоду часу для підтримки відносно стабільної глікемії в умовах індукованої гіперінсулінемії — введення інсуліну шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії блокує вироблення інсуліну підшлунковою залозою і вироблення глюкози печінкою. Однак тривалість дослідження, його вартість і високе навантаження для пацієнта виключають використання цього методу в клінічній практиці та обмежують його застосування переважно для дослідницьких цілей. Проф. Девід Р. Метьюз (David R. Matthews) та проф. Роберт Тернер (Roberta Turner) з Оксфорда (Великобританія) — автори індексу HOMA-IR, розрахованого як добуток концентрації інсуліну (вираженої в мкМО/мл) і концентрації глюкози (у ммоль/л), поділений на 22,5, запропонували його як спрощену альтернативу еталонного еуглікемічного гіперінсулінемічного клемп-тесту, але все ще призначену до застосування в наукових дослідженнях. HOMA-IR не був розроблений для використання в повсякденній лікарській практиці і як такий ніколи не пройшов валідацію як клінічний параметр, який можна було б використовувати для прийняття діагностичних або терапевтичних рішень. Для нього не встановлено референтних значень, а багато авторів приймають порогове значення HOMA-IR для підтвердження IР в діапазоні 2–4, оскільки настільки різні значення використовувалися в різноманітних дослідженнях для визначення груп пацієнтів, які проходять втручання або спостереження. Багато аналітичних лабораторій автоматично розраховують його значення і надають цей результат пацієнту в комплекті з результатом основних аналізів. Це призводить до хибної думки, що, наприклад, HOMA-IR >2,5 дозволяє діагностувати ІР і вимагає невідкладного лікарського втручання. Це неправильна тактика, хоча б тому, що немає референтних значень, які можна було б використовувати в клінічній медицині. Навіть сам Девід Р. Метьюз (David R. Matthews) у 2004 році опублікував статтю, в якій критикував зловживання використанням інтерпретації HOMA-IR. 26 Його слід розраховувати лише для дослідницьких цілей і виключати з арсеналу даних, які надають пацієнтам діагностичні лабораторії. Це тим більше виправдано, що формула для розрахунку HOMA-IR, представлена ​​вище, вже не актуальна.

Література

da Silva Rosa S.C., Nayak N., Caymo A.M., Gordon J.W.: Mechanisms of muscle insulin resistance and the cross-talk with liver and adipose tissue. Physiol. Rep., 2020; 8: e14 607

Samuel V.T., Shulman G.I.: Mechanisms for insulin resistance: common threads and missing links. Cell, 2012; 148: 852–871

Misra A., Chowbey P., Makkar B.M. i wsp.: Consensus statement for diagnosis of obesity, abdominal obesity and the metabolic syndrome for Asian Indians and recommendations for physical activity, medical and surgical management. J. Assoc. Physicians, India, 2009; 57: 163–170

Lyu K., Zhang Y., Zhang D. i wsp.: A membrane-bound diacylglycerol species induces PKCe-mediated hepatic insulin resistance. Cell Metabolism, 2020; 32: 654–664

Hernandez A.V., Pasupuleti V., Benites-Zapata V.A. i wsp.: Insulin resistance and endometrial cancer risk: A systematic review and meta-analysis. Eur. J. Cancer, 2015; 51: 2747–2758

Xu J., Ye Y., Wu H. i wsp.: Association between markers of glucose metabolism and risk of colorectal cancer. BMJ Open, 2016; 6: e011 430

Carreras-Torres R., Johansson M., Gaborieau V. i wsp.: The role of obesity, type 2 diabetes, and metabolic factors in pancreatic cancer: a mendelian randomization study. J. Natl. Cancer Inst., 2017; 109: djx012

Saboori S., Rad E.Y., Birjandi M. i wsp.: Serum insulin level, HOMA-IR and prostate cancer risk: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab. Syndr., 2019; 13: 110–115

Pan K., Chlebowski R.T., Mortimer J.E. i wsp.: Insulin resistance and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women in the Women’s Health Initiative. Cancer, 2020; 126: 3638–3647

Ghanavati M, Rahmani J, Rinaldi G i wsp.: Fasting insulin and risk of cancer related mortality in non-diabetic adults: a dose-response meta-analysis of cohort studies. Curr. Diabetes Rev., 2020; 16: 357–363

Xun P., Wu Y., He Q. i wsp.: Fasting insulin concentrations and incidence of hypertension, stroke, and coronary heart disease: a meta-analysis of prospective cohort studies. Am. J. Clin. Nutr., 2013; 98: 1543–1554

Yasar H.Y., Ertugrul O., Ertugrul B. i wsp.: Insulin resistance in nodular thyroid disease. Endocr. Res., 2011; 36: 167–174

Anil C., Kut A., Atesagaoglu B. i wsp.: Metformin decreases thyroid volume and nodule size in subjects with insulin resistance: a preliminary study. Med. Princ. Pract., 2016; 25: 233–236

Balkan F., Onal E.D., Usluogullari A. i wsp.: Is there any association between insulin resistance and thyroid cancer? A case control study. Endocrine, 2014; 45: 55–60

Harikrishna A., Andreas A., Ellinidesa A. i wsp. The impact of obesity and insulin resistance on thyroid cancer: A systematic review. Maturitas, 2019;: 45–49]

Chae S.J., Kim J.J., Choi Y.M. i wsp.: Clinical and biochemical characteristics of polycystic ovary syndrome in Korean women. Human Reproduction, 2008; 23: 1924–1931

Orbetzova M.M.: Clinical impact of insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome. DOI: 10.5772/intechopen.90 749. https://www.intechopen.com/chapters/70 676 (dostęp: 7.12.2021)

Mather K.J., Kwan F., Corenblum B.: Hyperinsulinemia in polycystic ovary syndrome correlates with increased cardiovascular risk independent of obesity. Fertil. Steril., 2000; 73: 150–156

Stepto N.K., Cassar S., Joham A.E. i wsp.: Women with polycystic ovary syndrome have intrinsic insulin resistance on euglycaemic hyperinsulaemic clamp. Hum Reprod, 2013; 28: 777–784

Romualdi D., Giuliani M., Cristello F. i wsp.: Metformin effects on ovarian ultrasound appearance and steroidogenic function in normal-weight normoinsulinemic women with polycystic ovary syndrome: a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial. Fertil. Steril., 2010; 93: 2303–2310

Teede H.J., Misso M.L., Costello M.F. i wsp.; International PCOS Network: Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Hum. Reprod., 2018; 33: 1602–1618

Naderpoor N., Shorakae S., de Courten B. i wsp.: Metformin and lifestyle modification in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update, 2015; 21: 560–574

Zhu S., Zhang B., Jiang X. i wsp.: Metabolic disturbances in non-obese women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Fertil. Steril., 2019; 111: 168–177

Tso L.O., Costello M.F., Albuquerque L.E. i wsp.: Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst. Rev., 2014; DOI: 10.1002/14 651 858.CD006 105.pub3

Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S. i wsp.: Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia, 1985; 28: 412–419

Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R.: Use and abuse of HOMA modeling. Diabetes Care, 2004; 27: 1487–1495

Levy J.C., Matthews D.R., Hermans M.P.: Correct homeostasis model assessment (HOMA) evaluation uses the computer program. Diabetes Care, 1998; 21: 2191–2192

Hill N.R., Levy J.C., Matthews D.R.: Expansion of the homeostasis model assessment of β-cell function and insulin resistance to enable clinical trial outcome modeling through the interactive adjustment of physiology and treatment effects: iHOMA2. Diabetes Care, 2013; 36: 2324–2330

Alberti K.G., Zimmet P.Z.: Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet. Med., 1998; 15: 539–553

Lind M., Tuomilehto J., Uusitupa M. i wsp.: The association between HbA1c, fasting glucose, 1-hour glucose and 2-hour glucose during an oral glucose tolerance test and cardiovascular disease in individuals with elevated risk for diabetes. PLoS One, 2014; 9: e109 506

Araszkiewicz A., Bandurska-Stankiewicz E., Borys S. i wsp.: Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych z cukrzycą 2021. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabet. Prakt., 2021; 7: 1–121

Kahn S.E., Hull R.L., Utzschneider K.M.: Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Nature, 2006; 444: 840–846

Rivas A.M., Nugent K.: Hyperglycemia, insulin, and insulin resistance in sepsis. Am. J. Med. Sci., 2021, 361: 297–302

Nolan C.J., Ruderman N.B., Kahn S.E. i wsp.: Insulin resistance as a physiological defense against metabolic stress: implications for the management of subsets of type 2 diabetes. Diabetes, 2015; 64: 673–686

Malin S.K., Gerber R., Chipkin S.R., Braun B.: Independent and combined effects of exercise training and metformin on insulin sensitivity in individuals with prediabetes. Diabetes Care, 2012; 35: 131–136

Venkatasamy V.V., Pericherla S., Manthuruthil S. i wsp.: Effect of physical activity on insulin resistance, inflammation and oxidative stress in diabetes mellitus. J. Clin. Diagn. Res., 2013; 7: 1764–1766

1. da Silva Rosa S.C., Nayak N., Caymo A.M., Gordon J.W.: Mechanisms of muscle insulin resistance and the cross-talk with liver and adipose tissue. Physiol. Rep., 2020; 8: e14 607

2. Samuel V.T., Shulman G.I.: Mechanisms for insulin resistance: common threads and missing links. Cell, 2012; 148: 852–871

3. Misra A., Chowbey P., Makkar B.M. i співавт.: Consensus statement for diagnosis of obesity, abdominal obesity and the metabolic syndrome for Asian Indians and recommendations for physical activity, medical and surgical management. J. Assoc. Physicians, India, 2009; 57: 163–170

4. Lyu K., Zhang Y., Zhang D. i співавт.: A membrane-bound diacylglycerol species induces PKCe-mediated hepatic insulin resistance. Cell Metabolism, 2020; 32: 654–664

5. Hernandez A.V., Pasupuleti V., Benites-Zapata V.A. i співавт.: Insulin resistance and endometrial cancer risk: A systematic review and meta-analysis. Eur. J. Cancer, 2015; 51: 2747–2758

6. Xu J., Ye Y., Wu H. i співавт.: Association between markers of glucose metabolism and risk of colorectal cancer. BMJ Open, 2016; 6: e011 430

7. Carreras-Torres R., Johansson M., Gaborieau V. i співавт.: The role of obesity, type 2 diabetes, and metabolic factors in pancreatic cancer: a mendelian randomization study. J. Natl. Cancer Inst., 2017; 109: djx012

8. Saboori S., Rad E.Y., Birjandi M. i співавт.: Serum insulin level, HOMA-IR and prostate cancer risk: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab. Syndr., 2019; 13: 110–115

9. Pan K., Chlebowski R.T., Mortimer J.E. i співавт.: Insulin resistance and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women in the Women’s Health Initiative. Cancer, 2020; 126: 3638–3647

10. Ghanavati M, Rahmani J, Rinaldi G i співавт.: Fasting insulin and risk of cancer related mortality in non-diabetic adults: a dose-response meta-analysis of cohort studies. Curr. Diabetes Rev., 2020; 16: 357–363

11. Xun P., Wu Y., He Q. i співавт.: Fasting insulin concentrations and incidence of hypertension, stroke, and coronary heart disease: a meta-analysis of prospective cohort studies. Am. J. Clin. Nutr., 2013; 98: 1543–1554

12. Yasar H.Y., Ertugrul O., Ertugrul B. i співавт.: Insulin resistance in nodular thyroid disease. Endocr. Res., 2011; 36: 167–174

13. Anil C., Kut A., Atesagaoglu B. i співавт.: Metformin decreases thyroid volume and nodule size in subjects with insulin resistance: a preliminary study. Med. Princ. Pract., 2016; 25: 233–236

14. Balkan F., Onal E.D., Usluogullari A. i співавт.: Is there any association between insulin resistance and thyroid cancer? A case control study. Endocrine, 2014; 45: 55–60

15. Harikrishna A., Andreas A., Ellinidesa A. i співавт. The impact of obesity and insulin resistance on thyroid cancer: A systematic review. Maturitas, 2019;: 45–49]

16. Chae S.J., Kim J.J., Choi Y.M. i співавт.: Clinical and biochemical characteristics of polycystic ovary syndrome in Korean women. Human Reproduction, 2008; 23: 1924–1931

17. Orbetzova M.M.: Clinical impact of insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome. DOI: 10.5772/intechopen.90 749. https://www.intechopen.com/chapters/70 676 (dostęp: 7.12.2021)

18. Mather K.J., Kwan F., Corenblum B.: Hyperinsulinemia in polycystic ovary syndrome correlates with increased cardiovascular risk independent of obesity. Fertil. Steril., 2000; 73: 150–156

19. Stepto N.K., Cassar S., Joham A.E. i співавт.: Women with polycystic ovary syndrome have intrinsic insulin resistance on euglycaemic hyperinsulaemic clamp. Hum Reprod, 2013; 28: 777–784

20. Romualdi D., Giuliani M., Cristello F. i співавт.: Metformin effects on ovarian ultrasound appearance and steroidogenic function in normal-weight normoinsulinemic women with polycystic ovary syndrome: a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial. Fertil. Steril., 2010; 93: 2303–2310

21. Teede H.J., Misso M.L., Costello M.F. i співавт.; International PCOS Network: Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Hum. Reprod., 2018; 33: 1602–1618

22. Naderpoor N., Shorakae S., de Courten B. i співавт.: Metformin and lifestyle modification in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update, 2015; 21: 560–574

23. Zhu S., Zhang B., Jiang X. i співавт.: Metabolic disturbances in non-obese women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Fertil. Steril., 2019; 111: 168–177

24. Tso L.O., Costello M.F., Albuquerque L.E. i співавт.: Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst. Rev., 2014; DOI: 10.1002/14 651 858.CD006 105.pub3

25. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S. i співавт.: Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia, 1985; 28: 412–419

26. Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R.: Use and abuse of HOMA modeling. Diabetes Care, 2004; 27: 1487–1495

27. Levy J.C., Matthews D.R., Hermans M.P.: Correct homeostasis model assessment (HOMA) evaluation uses the computer program. Diabetes Care, 1998; 21: 2191–2192

28. Hill N.R., Levy J.C., Matthews D.R.: Expansion of the homeostasis model assessment of β-cell function and insulin resistance to enable clinical trial outcome modeling through the interactive adjustment of physiology and treatment effects: iHOMA2. Diabetes Care, 2013; 36: 2324–2330

29. Alberti K.G., Zimmet P.Z.: Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet. Med., 1998; 15: 539–553

30. Lind M., Tuomilehto J., Uusitupa M. i співавт.: The association between HbA1c, fasting glucose, 1-hour glucose and 2-hour glucose during an oral glucose tolerance test and cardiovascular disease in individuals with elevated risk for diabetes. PLoS One, 2014; 9: e109 506

31. Araszkiewicz A., Bandurska-Stankiewicz E., Borys S. i співавт.: Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych z cukrzycą 2021. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabet. Prakt., 2021; 7: 1–121

32. Kahn S.E., Hull R.L., Utzschneider K.M.: Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Nature, 2006; 444: 840–846

33. Rivas A.M., Nugent K.: Hyperglycemia, insulin, and insulin resistance in sepsis. Am. J. Med. Sci., 2021, 361: 297–302

34. Nolan C.J., Ruderman N.B., Kahn S.E. i співавт.: Insulin resistance as a physiological defense against metabolic stress: implications for the management of subsets of type 2 diabetes. Diabetes, 2015; 64: 673–686

35. Malin S.K., Gerber R., Chipkin S.R., Braun B.: Independent and combined effects of exercise training and metformin on insulin sensitivity in individuals with prediabetes. Diabetes Care, 2012; 35: 131–136

36. Venkatasamy V.V., Pericherla S., Manthuruthil S. i співавт.: Effect of physical activity on insulin resistance, inflammation and oxidative stress in diabetes mellitus. J. Clin. Diagn. Res., 2013; 7: 1764–

Інсулінорезистентність: причини, симптоми, лікування

Що таке інсулінорезистентність і чому вона розвивається?

Згідно досліджень, сьогодні біля 1 мільярда людей у світі страждають на ожиріння, тобто кожен третій має зайву вагу. Багато лікарів вважають це епідемією і попереджають: зайва вага – фактор ризику розвитку цукрового діабету, серцево-судинних захворювань та інсультів. Інсулінорезистентність – головна проблема, що призводить до таких наслідків.

Що таке інсулінорезистентність

Інсулін – це важливий для організму гормон, який виробляє підшлункова залоза. Головна його функція – взаємодія з глюкозою, аби клітини отримували енергію. Також інсулін сприяє виробленню нових клітин і їхньому поділу, продукує ферменти, що нормалізують рівень холестерину у крові. Тобто інсулін відповідає за такі функції в організмі:

• регуляція рівня цукру в крові;
• синтезує білок і регулює поглинання амінокислот;
• відповідає за рівень глікогену у м’язах та печінці;
• впливає на засвоєння калію і натрію;
• підтримує нормальну мозкову діяльність та пам’ять.

Рівень інсуліну в організмі напряму залежить від рівня глюкози. Він вдвічі підвищується одразу після їжі, «відкриваючи» клітини, аби вони отримали енергію (глюкозу).

Якщо інсуліну недостатньо, глюкоза так і залишається у крові, розвивається гіперглікемія. Хронічна гіперглікемія – це і є цукровий діабет, що негативно впливає на нервову систему, судини, нирки, очі та кінцівки.

Інсулінорезистентність – це стан, коли м’язи, жирова тканина та печінка не можуть нормально засвоювати глюкозу. Підшлункова залоза намагається це «виправити», продукуючи все більше й більше інсуліну. Спочатку це працює, але з часом підшлункова виснажується, а організм перестає бути чутливим до інсуліну. Що відбувається? Людина постійно відчуває голод і їсть все більше й більше – це провокує набір жирової тканини і підвищення рівня холестерину. Розвивається непереносимість глюкози, а потім – діабет другого типу.

Чому виникає інсулінорезистентність

Головна причина інсулінорезистентності – це те, що клітини тіла не можуть більше накопичувати цукор, оскільки переповнені.

• спадковість;
• відсутність фізичних навантажень;
• ожиріння на фоні неправильного харчування.

Якщо раціон людини в основному складається з простих вуглеводів (солодощі, випічка, макарони, картопля тощо), рівень цукру в крові постійно високий – посилено виробляється інсулін. А якщо людина ще й не має ніяких постійних фізичних навантажень – росте вага тіла, підвищується рівень холестерину, що підвищує ймовірність діабету та серцево-судинних захворювань.

Виявити метаболічний синдром на ранньому етапі допоможе проста вимірювальна стрічка – достатньо просто знати об’єм своєї талії. Дослідження показали, що інсулінорезистентність часто є у жінок з об’ємом талії понад 88 см і у чоловіків, талія яких – більша за 102 см. Тобто основна проблема – це ожиріння. Але надмірна вага – це не лише неправильне харчування і малорухливий спосіб життя. Часто ми набираємо зайві кілограми й на фоні стресу, бо гормон стресу кортизол теж викликає інсулінорезистентність.

Симптоми інсулінорезистентності

Щоб запідозрити у себе інсулінорезистентність, зверніть увагу на такі симптоми:

• часта спрага і відчуття голоду;
• часті походи в туалет і велика кількість сечі;
• набір ваги (або, навпаки, схуднення);
• підвищена втомлюваність і слабкість;
• знижена психічна активність і неуважність;
• підвищена сонливість протягом дня, особливо після прийому їжі;
• багато жиру на животі;
• підвищений рівень холестерину і тригліцеридів у крові;
• часті інфекції статевих органів (молочниця);
• коричневі ділянки шкіри під пахвами, на ліктях та колінах;
• підвищений тиск (більше 130/85);
• рівень цукру в крові натщесерце – більше 5,5 ммоль/л.

Наслідки інсулінорезистентності

Ожиріння, гіпертонія, високий холестерин і інсулінорезистентність – явища, що тісно пов’язані між собою. Інсулінорезистентність негативно впливає на увесь організм, зокрема, провокує розвиток атеросклерозу і захворювання серця та судин.

1. Серце. Через проблеми з коронарними артеріями розвивається стенокардія, а згодом – інфаркт міокарду.
2. Очі. Високий рівень цукру шкодить дрібним артеріям сітківки, через що розвивається сліпота.
3. Нерви. Знижується чутливість у ногах, з’являється біль (невропатія).
4. Стопи. Можуть виникати виразки, що погано загоюються.
5. Нирки. Підвищується ризик ниркової недостатності.
6. Артерії. Ризик розвитку артеріальної гіпертензії, артеріїту (серйозні стадії потребують навіть ампутації).

Профілактика інсулінорезистентності

Головний аналіз, який покаже, чи є у вас інсулінорезистентність, – це визначення індексу НОМА. Контролювати його повинні люди з ожирінням, діабетом, неалкогольним стеатозом печінки, синдромом полікістозних яєчників, метаболічним синдромом, хронічним гепатитом С. Для профілактики інсулінорезистентності потрібно:

• правильно харчуватися;
• мати щоденні фізичні навантаження;
• кинути курити;
• мінімізувати вживання алкоголю;
• вживати омега-3;
• налагодити нічний сон;
• позбавитися стресів;
• приймати призначені лікарем препарати.

Як зрозуміти що в тебе інсулінорезистентність: причини, дієта та лікування

Інсулінорезистентність є основною причиною розвитку діабету 2 типу та пов’язаних із ним захворювань. У світі інсулінорезистентність стала серйозною проблемою. Однак, інсулінорезистентність не є захворюванням і при правильному підході від патологічного стану вдається позбутися.

Що таке інсулінорезистентність – поняття та механізм розвитку

Звідки виникає інсулінорезистентність? У повсякденному раціоні присутні білки, жири, мінерали, вітаміни та головне джерело енергії. вуглеводи. Під дією ферментів система травлення розщеплює їх до моносахаридів, спрямовує до крові. Рясне споживання вуглеводів призводить до високого рівня глюкози в крові.

Також багато синтезується і інсуліну – «транспорту» глюкози. І тут клітини починають ігнорувати чергову порцію цукрів, оскільки їх уже й так усередині багато. Не потрапивши за призначенням, глюкоза вирушає до жирових тканин. Інсулінорезистентність – це, простими словами, несприйнятливість клітин до інсуліну. Це призводить до нестачі енергії, а також підвищення рівня цукру в крові.

Інсулінорезистентність – основні причини

1. Надлишок простих (швидких) вуглеводів. Провокують пікове зростання моносахаридів, за яким наступає робота інсуліну.
2. Алкоголь. Завдає комплексної шкоди. По-перше, є швидким вуглеводом. По-друге, сам собою знижує чутливість клітин.
3. Зайва вага, ожиріння. Надлишок жирової тканини підвищує у крові кількість маркерів запалення. Вони зменшують синтез адипонектину, який відповідає за чутливість до інсуліну.
4. Частий прийом їжі. Приводить до гіперстимуляції підшлункової залози.
5. Гормональні порушення (гіпотеріоз, гіпофункція надниркових залоз, нестача андрогенів). Уповільнюють обмінні процеси, що спричиняє резистентність до інсуліну.
6. Гіподинамія. Активний споживач глюкози – м’язи та скелет. Під час занять спортом м’язи спалюють цукри. Рівень цукру знижується.
7. Прийом стероїдних препаратів, оральних контрацептивів.
8. Захворювання печінки, нирок, СПКЯ (синдром полікістозних яєчників).
9. Генетична схильність.

Чи буває інсулінорезистентність у худих? Так, хоча такий відсоток порівняно невеликий – трохи більше 20%. Причиною є хронічні хвороби, індивідуальні особливості організму. Явних жирових відкладень відсутні. При цьому практично завжди є вісцеральний жир (на очеревині).

Інсулінорезистентність: симптоми та діагностика

Запідозрити порушення транспортування та засвоюваності глюкози можна до здачі аналізів. Характерні для інсулінорезистентності симптоми:

1. Збільшення жирового прошарку в черевній ділянці. Тривожний показник для жінок – від 88 см, для чоловіків – від 102 см.
2. Метеоризм, здуття живота.
3. Запор, або навпаки – діарея.
4. Жирові відкладення в периорбітальній ділянці.
5. Швидко проходить почуття насичення.
6. Постійна потреба у солодкому.
7. Перепади настрою.
8. Проблеми з концентрацією.

Діагностика починається зі здачі наступних аналізів:

1. Аналіз крові на цукор. Як здавати? Натщесерце. У нормі показник не перевищує 5,5 ммоль/л.
2. Тест на рівень інсуліну. Показник у крові повинен бути в межах 8 мкЕд/мл.
3. Оцінка рівня сечової кислоти.
4. Слід перевірити вміст холестерину.

На підставі отриманих даних розраховується індекс НОМА – співвідношення показника інсуліну до кількості глюкози. Не повинен перевищувати 2,5 (в ідеалі трохи більше 2).

Дерматологічні прояви

Шкіра, як і всі органи, страждає від наслідків метаболічних порушень.

Потемніння дерми в районі природних складок – на шиї, в паху, у пахвових западинах

Маніфест захворювання викликає вірус папіломи людини. Але рясна поява нових утворень на шкірі пов’язана з обмінними процесами. Інсулін – фактор зростання клітин. За його надлишку нерідко з’являються нові шкірні нарости

Пігментовані овальні плями до 1 см на гомілках (одній або обох)

Формування жовтих папул. Область ураження – згинальні ділянки кінцівок, сідниці.

Потовщення та ущільнення дерми. В області шиї, плечей, верхньої частини спини може бути гіперемована.

Як лікувати інсулінорезистентність?

При синдромі інсулінорезистентності причини можуть бути зовнішніми та внутрішніми (хвороби). У другому випадку важливе спостереження у профільного фахівця. Медикаментозної терапії немає. Ефективні прийоми боротьби:

1. Зміна харчування. Корекція раціону, виключення перекушування, простих вуглеводів, насичених жирів. Важливо дотримуватись триразової, і не більше, частоти харчування.
2. Інтервальне голодування. Активує сиртуїни, що впливають на гормони та метаболізм. Ефективна схема – пропуск одного, або двох прийомів їжі.
3. Підвищення фізичної активності. Рекомендовано щонайменше 10000 кроків на день. Вийде більше – ще краще.
4. Включення до раціону вітаміну D, хрому, магнію, біодобавки з вмістом кори Magnolia officinalis та кори Phellodendron amurense.

Правильне харчування та дієта при інсулінорезистентності

Дієта при інсулінорезистентності – основа терапії. Збалансований раціон із низьким вмістом вуглеводів включає:

• пісне м’ясо (телятина, індичка, курка);
• рибу, морепродукти;
• гриби;
• кисломолочні продукти;
• яйця;
• овочі (огірки, баклажани, морква, броколі, спаржа, гарбуз, буряк);
• бобові;
• вівсяні пластівці;
• зелень, листя салату.

Що можна їсти ще? Цільнозернові крупи – гречку, сочевицю, ячмінь, жито, пшоно, дикий рис.

Живлення при інсулінорезистентності не повинно бути частим. Продукти з великим вмістом клітковини мають низький глікемічний індекс. Слід прибрати:

• цукор, мед;
• білий хліб, здобу;
• макарони;
• газовані напої;
• напівфабрикати, копченості, ковбаси;
• картопля фрі, чіпси.

Способи профілактики інсулінорезистентності

Для профілактики порушень:

1. Візьміть за правило регулярну рухову активність. Піші прогулянки, біг, спортивні тренування. Наскільки дозволяє організм.
2. Збалансований раціон із низьким рівнем вуглеводів. Борошно, солодке, алкоголь – не частіше ніж раз на тиждень.
3. Виключіть перекуси.
4. Повноцінний відпочинок, здоровий сон (не пізніше 23:00).
5. Поповніть дефіцит вітамінів та мінералів. Як визначити нестачу? Здати аналізи. При проблемі несприйнятливості до інсуліну часто виявляється нестача вітаміну D, заліза, магнію, хрому.
6. Вживайте амінокислоти Омега 3.

Часті питання

Дізнавшись про несприйнятливість клітин до інсуліну, виникає багато питань та побоювань. Наводимо найпоширеніші з них.

Як знизити інсулінорезистентність?

Терапія спрямована на «пробудження» клітин, відновлення чутливості до білкового гомону. При інсулінорезистентності лікування таблетками немає. Складові успіху – зниження ваги, заняття фізкультурою. Як допоміжну терапію можна використовувати Метформін. Препарат зменшує апетит, знижує рівень глюкози у крові. Приймати після консультації з лікарем.

Як схуднути при інсулінорезистентності?

Робота зі зниження ваги включає стандартний комплекс заходів. Це:

1. Створення дефіциту калорій – витрачаємо більше, ніж споживаємо.
2. При інсулінорезистентності дієта – ключовий фактор успіху. Виключіть продукти з високим глікемічним індексом.
3. Рухова активність. Щонайменше щоденні піші прогулянки. Активний спорт варто погодити з лікарем.

Інсулінорезистентність та діабет – у чому різниця?

Перший стан характеризується втратою чутливості до інсуліну. Внаслідок чого глюкоза не потрапляє в клітину. Вона не дає енергію, а відкладається у жир. Це не захворювання, а порушення, яке можна вилікувати. Усувається корекцією раціону та способу життя. Діабет другого типу – це хвороба. Виникає при неможливості продукувати підшлункову залозу інсулін. Рідше стає наслідком неефективного використання гормону. Вилікуватися неможливо.

Чим небезпечна інсулінорезистентність?

Основна загроза – поява діабету другого типу. За відсутності лікування хвороба розвивається загалом за 8-10 років. При переїданні фаст-фудом та мінімальної рухової активності діабетиком можна стати через 4-5 років. Також цей стан призводить до метаболічних порушень. Підвищується ризик серцево-судинних хвороб, розвитку патологій печінки, підшлункової залози.

Чи можна вилікувати інсулінорезистентність?

Так. Це не хвороба. Це порушення, що стає чинником ризику розвитку захворювань. З цієї причини чарівної пігулки від неї немає. Необхідний комплексний підхід, спрямований на зміну способу життя. Насамперед слід переглянути харчові звички, збільшити рухову активність. І тоді вдасться подолати проблему.