Перевірені досвідом рекомендації Українцям Що таке титрування дози ліків

Що таке титрування дози ліків

Титрування дози інсуліну та новий підхід до інтенсифікації терапії цукрового діабету 2 типу

21 вересня у м. Києві відбулося засідання експертної ради за участю провідних ендокринологів України за підтримки компанії Санофі. Засідання охопило декілька актуальних тем, що стосуються інсулінотерапії, а саме ситуацію з глікемічним контролем, невирішені проблеми у лікуванні хворих на цукровий діабет (ЦД), результати нових клінічних досліджень.

Засідання відбулося у вузькому колі провідних вітчизняних спеціалістів і відрізнялося динамічністю та спрямованістю на вирішення злободенних проблем менеджменту ЦД в Україні з огляду на дані доказової медицини, відображені на сторінках світових рекомендацій.

Необхідність вирішення ключових питань, які стосуються інтенсифікації терапії ЦД, базується на останніх епідеміологічних даних, які представили увазі присутніх член-кореспондент НАМН України, доктор медичних наук, професор Б.М. Маньковський та кандидат медичних наук, доцент І.М. Кондрацька.

Професор Б.М. Маньковський зазначив, що ЦД наразі є найпоширенішим ендокринологічним за­хворюванням у світі, при цьому 90% хворих страждають на ЦД 2 типу, 6-7% – ​на ЦД 1 типу й 3% – ​на ЦД інших типів. Незважаючи на величезні економічні затрати й постійні наукові розробки в даній галузі медицини, близько половини цих пацієнтів залишаються в стані декомпенсації.

Доцент І.М. Кондрацька розповіла, що, згідно з даними українського електронного реєстру пацієнтів, які отримують інсулін, майже 49% хворих становлять люди старше 60 років, які є економічно вразливою групою. Щодо стану глікемічного контролю, то ситуація в Україні невтішно відрізняється від світових тенденцій. Аналіз показників електронного реєстру серед пацієнтів, що перебувають на інсулінотерапії, відображений у таблиці 1.Якщо проаналізувати дані пацієнтів, які отримують аналоги інсуліну, ситуація виглядає значно кращою: лише 33% мають рівень глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) вище 8%, однак у деяких регіонах компенсація на аналогових інсулінах дещо гірша – ​так, у Закарпатській області даний показник становить 56,8%.

Ситуація є близькою до критичної в пацієнтів з ЦД 2 типу, які приймають пероральні (таблетовані)цукрознижувальні препарати (ПЦЗП). У Києві рівень декомпенсації таких хворих становить 99%, що можна екстраполювати на ситуацію в країні в цілому. Отримані результати явно вказують на потребу в інтенсифікації лікування та вирішенні питання про призначення інсулінотерапії даній категорії пацієнтів, адже на сьогодні її отримують лише 11% хворих на ЦД 2 типу, що не відповідає світовим тенденціям.

На думку експертів, вже сьогодні в нашій країні необхідно провести зріз та оцінити реальність наданих даних, особливо стосовно вікової структури пацієнтів із ЦД, які отримують інсулін. Ще одним важливим моментом є оцінка зміни показників контролю глікемії у пацієнтів, що перейшли на аналоги інсуліну, яку на сьогодні оцінити вкрай важко, оскільки відсутні вихідні показники HbA1c та існує проблема фальсифікації результатів показників глікозильованого гемоглобіну, що необхідно вирішити найближчим часом.

Доповідь керівника відділу діабетології ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМНУ» доктора медичних наук Л.К. Соколової стосувалася незадоволених потреб у лікуванні пацієнтів із ЦД.

Сьогодні усім відомими є спільні рекомендації ADA/EASD стосовно поетапного підходу до лікування ЦД 2 типу, наявна велика кількість препаратів, ефективність яких підтверджена клінічними дослідженнями. Чому ж тоді так гостро стоїть проблема досягнення глікемічного контролю?

Для відповіді на це питання необхідно визначити труднощі, які існують сьогодні на кожному етапі інсулінотерапії.

1. Старт та титрування дози. Інсулінотерапію необхідно розпочинати у випадку, якщо цільовий рівень HbA1c не досягнутий через 3 міс після початку потрійної цукрознижувальної терапії. Стартова доза базального інсуліну становить 0,1-0,2 ОД/мл з послідуючим титруванням дози кожні 2-3 дні на 2 ОД до досягнення цільового рівня глікемії, який для більшості пацієнтів складає HbA1c

Період титрування дози інсуліну протягом клінічних випробувань часто визначається як перші 8-12 тижнів після початку терапії. У реальній клінічній практиці неможливо госпіталізувати пацієнта на такі тривалі терміни, а амбулаторний комплаєнс до лікування не завжди є достатньо високим, що потребує тісної співпраці між лікарем та пацієнтом, а також кооперації між лікарями різних ланок (ендокринологами, сімейними лікарями тощо). Незважаючи на труднощі титрування дози інсуліну в умовах реальної амбулаторної практики, саме ефективне й безпечне титрування є ключовим процесом для досягнення коротко- і довгострокових результатів лікування. І про це мають пам’ятати абсолютно всі лікарі, що мають справу з хворими на ЦД.

Це твердження яскраво ілюструється даними останніх клінічних досліджень. Так, у ретроспективному когортному дослідженні пацієнтів із рівнем HbA1c≥7% 12-місячна затримка інтенсифікації лікування була пов’язана з підвищеним ризиком розвитку інфаркту міокарда, інсульту й серцевої недостатності (Paul S.K. et al., 2015). Ця «дисглікемічна спадщина» може впливати на якість життя пацієнта. Глікемічна відповідь протягом перших 3 міс терапії базальним інсуліном (БІ) є показником не лише глікемічного контролю в найближчій і поточній перспективі, а й довгострокового ризику гіпоглікемій, адже погане самопочуття, викликане початком інсулінотерапії, негативно впливає на комплаєнс до лікування.

Відповідно, алгоритми титрування та дози мають бути безпечними, простими й враховувати наступне:

  • обмеження ризику гіпоглікемії або збільшення ваги;
  • допомога в досягненні стабільного глікемічного контролю;
  • базальний інсулін має забезпечити стабільний профіль зниження рівня глюкози;
  • титрування дози має бути простим для навчання і застосування.

2. Підтримуючий період. Часто визначається як період, коли доза інсуліну зберігається стабільною, якщо тільки не потребує коригування з міркувань безпеки (гіпоглікемія). У цей період необхідний контроль досягнення цільових рівнів глікемії, а у разі відсутності такого необхідним є перехід на етап інтенсифікації лікування.

3. Інтенсифікація лікування. Один із найскладніших моментів інсулінотерапії, що супроводжується значною клінічною інерцією. Він полягає у додаванні до базального інсуліну інсуліна короткої дії, або перехід на терапію інсулінами премікс, або агоніста рецепторів глюкагоноподібного пептиду‑1 (АР ГПП‑1).

Проблеми етапу інтенсифікації демонструє цікаве клінічне дослідження. У ретроспективному когортному дослідженні, проведеному у Великій Британії, в якому оцінювалися 81 573 пацієнти з ЦД 2 типу в період з січня 2004 по грудень 2006 року (спостереження до квітня 2011 року), середній рівень HbA1c у момент інтенсифікації за допомогою ПЦЗП або інсуліну в людей, які приймають один, два або три ПЦЗП, був відповідно 8,7%, 9,1% і 9,7%, що явно вказує на затримку в старті інтенсифікації (Khunti K. et al., 2013). У подальшому це негативно вплине на досягнення контролю глікемії. Відсутність своєчасної інтенсифікації призводить до збільшення ризику довгострокових мікро- і макросудинних ускладнень. Відстрочення інтенсифікації також пов’язане з небажанням пацієнтів вводити інсулін, поганою прихильністю до терапії і побоюваннями, пов’язаними з гіпоглікемією та збільшенням ваги.

Фактори, які мають впливати на вибір лікування згідно з консенсусом ADA/EASD – 2018:

  • індивідуальний цільовий рівень HbA1c;
  • вплив на вагу і гіпоглікемію;
  • профіль безпеки препарату;
  • складність режиму (частота призначення, шлях введення);
  • режим для оптимізації прихильності й утримання на терапії;
  • доступ до лікування, ціна і наявність препарату.

Основним аспектом, на якому було наголошено після обговорення усіх етапів інсулінотерапії, стала саме швидкість і зручність періоду титрування дози та своєчасність інтенсифікації, а також необхідність формату стаціонарного лікування хворих на ЦД. Експерти зійшлися на думці, що необхідною є оптимізація лікування, яка б, з одного боку, забезпечила належне обстеження та початок терапії пацієнтів, але з іншого – скорочення невиправданих витрат на стаціонарне лікування, яке може бути проведене в амбулаторних умовах при певній готовності цієї ланки надання допомоги хворим.

Доктор медичних наук, професор В.В. Полторак представила увазі присутніх нещодавно опубліковані результати дослідження BRIGHT (2018), яке стало першим head-to-head рандомізованим клінічним дослідженням з порівняння ефективності та безпеки гларгіну, 300 ОД/мл (Gla‑300) і деглюдеку, 100 ОД/мл (IDeg‑100) у пацієнтів із ЦД 2 типу, які раніше не отримували інсулін.

У дослідженні взяли участь 929 пацієнтів. Критерії включення: вік ≥18 років; тривалість ЦД 2 типу ≥1 року; показник HbA1c – ​від ≥7,5 до ≤10,5% на момент скринінгу; ІМТ – ​від ≥25 до ≤40 кг/м2; застосування стабільної дози ПЦЗП ± АР ГПП‑1 (протягом ≥3 міс); незастосування інсуліну в минулому (інсулін-наївні пацієнти). Вихідні показники були однаковими в обох групах лікування.

Тривалість лікування склала 24 тижні. Пацієнти були розділені на дві групи. Перша отримувала в другій половині дня Gla‑300 (n=466), а друга – ​IDeg‑100 (n=463). Основною кінцевою точкою ефективності була зміна HbA1c від вихідного рівня до 24-го тижня, яка аналізувалася змішаним методом повторних вимірів (ЗМПВ) з поправкою на коваріати, в тому числі HbA1c на вихідному рівні. Межа мінімальної ефективності становила 0,3% (в одиницях HbA1c).

Вторинні кінцеві точки ефективності включали зміну від вихідного рівня до 24-го тижня показників глюкози в плазмі крові натще (ГПН), самостійно виміряний рівень глюкози в плазмі (СВРГ) натще і СВРГ у 8 контрольних точках та варіабельність СВРГ у 8 контрольних точках.

Амплітуда коливань глюкози (глікемічна варіабельність), згідно з сучасними даними, є більш важливим предиктором несприятливих наслідків ЦД, ніж HbA1c. У зв’язку з високими кореляціями між рядом метрик (індексів) глікемічної варіабельності, при її дослідженні можна обмежитися невеликою кількістю метрик без істотної втрати інформації.

Визначення міжденної варіабельності свідчить про те, що індивідуально вона характеризується стабільністю і майже абсолютно відтворює патерн на їжу, фізичну активність і лікування в наступні дні, що можливо за дуже обмежених умов клінічних досліджень, але не в реальному житті амбулаторної групи. За цих умов перевагу слід віддати синхронізуванню рівнів глюкози, отриманих з використанням 8-точкового глюкозного профілю (до і після їди, перед сном і вночі [3:00-4:00]), що і було зроблено в поточному дослідженні.

Використання 8-точкового СВРГ-профілю, що включав у себе визначення ще однієї точки в нічний час, забезпечило релевантність оцінки глікемічної варіабельності й прогнозування патерна асоційованих гіпоглікемічних подій у реальній клінічній практиці при введенні аналогів базального інсуліну другої генерації.

При загальному низькому рівні гіпоглікемічних подій після ініціації інсулінотерапії в інсулін-наївних пацієнтів із ЦД 2 типу встановлено значущо більш виражене зниження ризику нічних гіпоглікемій у період титрування з Gla‑300 порівняно з IDeg‑100 при нейтральному або мінімально вираженому підвищувальному впливі на глікемічну варіабельність, що характеризується фізіологічним рівнем у початковий період (коефіцієнт варіації (CV) <25%).

Менші частота і річні темпи в будь-який час доби (24 год) підтвердженої гіпоглікемії (≤70 і ≤54 мг%) спостерігалися у групі Gla‑300 порівняно з IDeg‑100 під час початкового періоду титрування (тижні 0-12), незважаючи на те що в тимчасовому аспекті це був період інтенсивного нарощування дози інсуліну. Менша частота гіпоглікемії при використанні Gla‑300 порівняно з IDeg‑100 протягом періоду інтенсивного титрування інсуліну могла б ­допомогти в кращому комплаєнсі пацієнта, забезпечивши належне ініціювання та титрування базального інсуліну з меншим страхом гіпоглікемії.

Загалом, дослідження BRIGHT продемонструвало наступне:

  • однаковий глікемічний контроль при застосуванні Gla‑300 і IDeg‑100 для зниження показників HbA1c і глюкози натще;
  • однакова варіабельність добового показника глюкози натще при застосуванні обох препаратів;
  • незначний і порівнянний набір маси тіла на момент завершення дослідження в обох групах лікування, незважаючи на дещо вищу середньодобову дозу інсуліну Gla‑300.

Впродовж усього дослідження і періоду підтримування дози інцидентність і частота виникнення підтверджених епізодів гіпоглікемії (≤70 і

Отримані дані є унікальними та значущими при виборі лікувальної тактики у рутинній клінічній практиці, однак необхідні додаткові дослідження, які б порівняли Gla‑300 і IDeg‑100 у пацієнтів із більш тяжким ЦД 2 типу, для визначення того, чи можна відмінності між двома інсулінами, виявлені в дослідженні BRIGHT, також застосувати у пацієнтів із більш високим ризиком гіпоглікемії (ті, хто отримує тривалий час базальну або базисно-болюсну інсулінову терапію).

! Експертна рада дійшла висновку, що результати дослідження BRIGHT є переконливими й більш значущими, ніж дані, отримані в дослідженні DEVOTE, яке показувало переваги деглюдеку (100 ОД/мл) порівняно з гларгіном (100 ОД/мл) у частоті епізодів гіпоглікемій.

Переваги Gla‑300 при застосуванні полягають також у тому, що, згідно з обговореними вище епідеміологічними даними, основна маса пацієнтів, які перебувають на інсулінотерапії, відносяться до вікової групи >55 років, а чутливість до епізодів гіпоглікемії у цих пацієнтів значно знижується, тому Gla‑300 має ­переваги у даній популяції, зменшуючи кількість епізодів гіпоглікемії, особливо в період титрування.

Ще одним моментом, на який звернули увагу експерти, стало те, що незважаючи на більшу дозу Gla‑300 ­метаболічні ефекти (збільшення маси тіла) були порівнянними в обох групах, а отже, з точки зору безпеки Gla‑300 не поступається IDeg‑100, однак цю різницю у дозах слід враховувати при формуванні цінової політики та оцінці фармекономічної вигоди для пацієнта.

Наступна доповідь професора Б.М. Маньковського була присвячена препарату Соліква, принципово новій фіксованій комбінації базального інсуліну (інсулін гларгін 100 ОД/мл) і АР ГПП‑1 (ліксисенатид) у вигляді ін’єкції 1 раз на день для пацієнтів із ЦД 2 типу, яка не має аналогів в Україні.

Дія Солікви зумовлена синергічними ефектами компонентів, що входять до її складу. Базальний інсулін (гларгін 100 ОД/мл) знижує рівень глюкози в крові, підшкірні ін’єкції 1 раз на день призводять до тривалої дії інсуліну, а також він зменшує надлишкове продукування глюкози печінкою шляхом зниження глюконеогенезу. АР ГПП‑1 (ліксисенатид) зменшує постпрандіальний рівень глюкози шляхом глюкозозалежної секреції інсуліну, пригнічення секреції глюкагону та уповільнення випорожнення шлунка.

Ефективність такої комбінації була підтверджена двома рандомізованими відкритими контрольованими дослідженнями: LixiLan-O, в якому препарат Соліква продемонстрував перевагу в зниженні рівня HbA1c у пацієнтів, які отримували метформін у комбінації з іншими ПЦЗП, та LixiLan-L, де була продемонстрована перевага Солікви в зниженні рівня HbA1c у пацієнтів, які отримували гларгін. В обох дослідженнях показники безпеки в групі, яка отримувала Солікву, не відрізнялися від таких у групах, що приймали гларгін та ліксисенатид.

Основні результати по двом дослідженням представлені в таблиці 2. Отже, основними перевагами препарату Солікв є:

  • контроль рівнів глюкози плазми натще та постпрандіальної глюкози плазми;
  • ефективне зниження рівня HbA1c;
  • більша кількість пацієнтів, які досягли цільових значень глікемії;
  • менше збільшення ваги, ніж при застосуванні базального інсуліну;
  • відсутність додаткового ризику гіпоглікемії порівняно з базальним інсуліном;
  • краща переносимість з боку шлунково-кишкового тракту порівняно з АР ГПП-1.

Експертна рада оцінила результати, відображені у дослідженнях LixiLan-O та LixiLan-L, та дійшла висновку, що технічна зручність застосування препарату є величезною перевагою у пацієнтів з ЦД 2 типу, які потребують інсулінотерапії, оскільки більшість з них мають когнітивні порушення та деменцію. Використання препарату у вигляді 1 ін’єкції на день у поєднанні з кращою переносимістю, ніж базальний інсулін та АР ГПП-1, є ідеальним варіантом для досягнення цілі лікування та високого ступеня комплаєнсу, тому Соліква може розглядатися як препарат вибору у даної категорії пацієнтів.

Засідання експертної ради вкотре підтвердило свій статус одного з найбільш важливих заходів у сфері вітчизняної діабетології. Були не лише озвучені основні проблеми менеджменту й контролю хворих на ЦД, а й запропоновані шляхи їх подолання. Насамперед – це поява на ринку нових, зручних у використанні комбінацій, що корелює зі світовими рекомендаціями у лікуванні та досягненні компенсації у найбільш складних категорій пацієнтів. Таким чином, українська ендокринологія, незважаючи на велику кількість перешкод, рухається шляхом досягнення світового рівня у забезпеченні медичної допомоги пацієнтів із ЦД.

Підготувала Ганна Кирпач

Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 3 (43) жовтень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

У листопаді в рамках науково-освітнього проєкту «Школа ендокринолога 2023» за участю провідних ендокринологів, невропатологів і представники інших суміжних спеціальностей відбулося 5-денне навчання лікарів, котрі займаються веденням пацієнтів із різною ендокринною патологією. Захід мав на меті підвищення рівня знань та навичок у сфері новітніх методів діагностики, лікування і профілактики захворювань ендокринної системи, а також супутньої патології. Пропонуємо нашим читачам огляд двох доповідей у форматі «запитання – ​відповідь».

Спеціалісти Міжнародної діабетичної федерації (IDF) зазначають, що кількість людей в Україні із цукровим діабетом (ЦД) віком 20-79 років складає 2 млн 325 тис.; загалом у нашій країні налічується 2 млн 325 тис. хворих на ЦД різної вікової категорії. До Всесвітнього дня ЦД, який щороку відзначається 17 листопада, провідний фахівець гастроентерології, кандидат медичних наук Юлія Зіновіївна Гуркало виступила з доповіддю на ІІ Міжнародному конгресі Family Doc Congress, де обговорила особливості перебігу функціональних порушень кишечнику на тлі ЦД 2 типу.

Діабетична нейропатія (ДН) являє собою одне з провідних ускладнень цукрового діабету (ЦД) і пов’язана з незадовільним глікемічним контролем (American Diabetes Association, 2022). Поширеність ДН серед осіб із ЦД становить близько 50% і є однаковою для ЦД 1 та 2 типів (Feldman E.L. et al., 2019). У 75% випадків спостерігається дистальна симетрична полінейропатія; інші форми зустрічаються рідше (Hicks C.W., Selvin E., 2019; Tran C. et al., 2015; Oh J., 2020).

Чи є корисним застосування гормонів щитоподібної залози (ЩЗ) у пацієнтів із субклінічним гіпотиреозом (СКГ)? На основі нещодавнього систематичного огляду рандомізованих клінічних досліджень (РКД) було створено рекомендації, які можуть бути корисними у клінічній практиці. Відповідно до дійсних рекомендацій гормони ЩЗ показані дорослим із рівнем тиреотропного гормону (ТТГ) >10 мМО/л та, за нижчого рівня ТТГ, особам молодого віку, які мають відповідні симптоми, а також за наявності специфічних показань до застосування цих гормонів. Рекомендації створені для лікарів та їхніх пацієнтів у вигляді наочних схем. У них наведено потенційну відносну й абсолютну користь і шкоду від застосування гормонів ЩЗ. .

ДОЗУВАННЯ ЛІКІВ

Дозування ліків — термін, який означає дозу, частоту і тривалість введення лікарського препарату. Вибір оптимальної дози є необхідною умовою ефективного та максимально безпечного застосування ЛП. Залежно від дози можуть змінюватися швидкість досягнення лікувального ефекту, його тривалість, вираженість, іноді напрямок дії. Напр., 25% розчин магнію сульфату при в/в введенні залежно від дози спричиняє гіпотензивну, протисудомну і навіть анестезувальну дію, а при прийомі внутрішньо викликає осмотичний проносний ефект. Для правильного визначення дози необхідно враховувати індивідуальні особливості організму хворого. Індивідуальна чутливість до лікарського препарату залежить від віку, статі, маси тіла, швидкості метаболізму, стану шкт, кровообігу печінки і нирок, лікарської форми і шляху введення препарату, одночасного застосування інших препаратів та прийому їжі тощо. Якщо виникає необхідність швидко досягти високої концентрації ЛП в організмі, перша доза (ударна) перевищує наступні або ліки приймають натщесерце.

При призначенні ліків дітям, пацієнтам похилого та старечого віку їх дози знижують. Дози для дітей визначають різними способом: на 1 кг маси тіла, на одиницю поверхні тіла або на рік життя або розраховують дозу залежно від шляху введення. Якщо дозу ЛП, який приймають внутрішньо, вважати за 100%, тоді ректально та підшкірно вводять 50%, в/м та в/в — 33%.

Дозу для дітей можна розрахувати за допомогою таких формул:

а = А · М (кг) / 70 (за Кларком);

а = А · В / В + 12 (за Юнгом),

де А — доза дорослого; М — маса тіла дитини; В — вік дитини (кількість років). Існує так звана потрійна формула Ленарта для перерахування дози дорослого для дітей: а = 2 · В + М; а + = 2 · В + М + 12; а= 2 · В + М — 12, де а + — для ліків, до яких організм дитини є більш чутливим; а – — коли організм дитини менш чутливий. Найпростішим, але найменш точним розрахунком дози для дитини є розрахунок за Харнаком. Напр., якщо вік дитини 1 міс, призначають 1 /10 частину дози для дорослих; якщо 6 міс — 1 /5; 1–3 роки — ¼; 3–6 років — ⅓; 7–12 років — ½; 12 років — ⅔; 14 років — ¾; старше 14 років — доза дорослих. Більш сучасним і точним способом розрахунку як для дітей, так і для дорослих є визначення необхідної дози лікарської речовини на одиницю площі поверхні тіла, яке здійснюється за допомогою спеціальних номограм. Так, якщо маса тіла людини становить 3,5 кг, то вона приблизно відповідає площі поверхні тіла 0,22 м 2 ; 7 кг — близько 0,35 м 2 ; 10 кг — 0,45 м 2 ; 15 кг — 0,65 м 2 ; 20 кг — 0,80 м 2 ; 25 кг — 0,95 м 2 ; 30 кг — 1,05 м 2 ; 40 кг — 1,25 м 2 ; 50 кг — 1,5 м 2 ; 70 кг — 1,72 м 2 . У дітей із надмірною або недостатньою масою тіла можуть виявляти передозування чи недостатнє Д.л. при розрахунку на масу тіла. У цьому разі краще користуватися розрахунком на площу поверхні тіла. При повторному застосуванні лікарських препаратів їх дія може збільшуватися або зменшуватися. Підвищення ефекту препарату, як правило, пов’язане з кумуляцією (накопиченням) лікарської речовини в організмі. Кумуляція притаманна лікарським субстанціям пролонгованої дії, які повільно виводяться з організму. До них належать, напр., серцеві глікозиди з групи наперстянки. Накопичення лікарської речовини при тривалому застосуванні ЛП може спричиняти виникнення токсичних ефектів. Для запобігання цьому необхідно поступово знижувати дозу одночасно зі збільшенням інтервалів між введеннями або робити перерви у лікуванні.

При застосуванні деяких препаратів (гіпотензивних, анальгетичних, проносних та ін.) можуть відмічати зниження їх ефективності. Якщо виникло звикання, дозу препарату необхідно підвищити або один із ЛП треба замінити іншим.

Доза (грец. dosis — порція, доза) — кількість лікарської речовини, введеної в організм і вираженої в одиницях маси, об’єму, радіоактивності або біологічної активності. Дозування для препаратів, які проходять біологічну стандартизацію, виражається в одиницях дії (див. Одиниця дії) і визначається шляхом порівняння зі стандартом. Для препаратів, що вводяться інгаляційним шляхом, напр. газоподібні та леткі для наркозу, має значення їх концентрація у повітрі, яке вдихається (позначається в об’ємних відсотках). Розрізняють такі значення. Терапевтична доза (dosis therapeutica) — кількість речовини, що вводиться в організм з лікувальною метою, яка, у свою чергу, поділяється на мінімальну (порогову), середню та максимальну дози. Мінімальна доза (dosis therapeutica minima) викликає фармакологічний ефект невеликого ступеня і в 2–3 рази нижча, ніж середня терапевтична Д. Середня доза (dosis therapeutica media) викликає фармакологічний ефект середнього ступеня у більшості пацієнтів. Середня терапевтична доза становить ½–⅓ вищої або максимальної дози і міститься в одиниці лікарського препарату. Вона найчастіше використовується у клінічній практиці. Максимальна доза (dosis therapeutica maxima), або вища терапевтична, спричиняє найвищу терапевтичну дію. Вища доза (разова та добова) встановлена для сильнодіючих та отруйних лікарських препаратів ДФЦ МОЗ України. Напр., вища разова доза морфіну гідрохлориду для дорослих становить 0,02 г, добова — 0,05 г. Максимальну терапевтичну дозу використовують у тяжких випадках, напр., у разі отруєння барбітуратами призначають максимальні Д. аналептиків. У клініці максимальні разові та добові Д. майже не використовують, оскільки при цьому часто виникають токсичні ефекти. Ударна доза — така, що дозволяє після застосування лікарського препарату відразу досягти високої терапевтичної концентрації у плазмі крові, тобто приводить до швидкого досягнення повноцінного терапевтичного ефекту. Її застосовують, якщо виникає необхідність швидко створити високу концентрацію антибактеріальних препаратів, напр. сульфаніламідів. Ударну дозу дають хворому тільки 1 раз, причому вона перевищує за величиною наступні д. До максимальної дози слід віднести також дозу допустиму. Допустима доза — максимальна, гранична доза, яка ще не викликає токсичних проявів в організмі людини чи тварини. У токсикології існує поняття «гранично допустима доза», яка передбачає обмеження вмісту хімічної речовини у воді (зокрема вмісту хлору в питній воді), харчових продуктах (вмісту нітритів у ковбасних виробах), повітрі, стічних водах та інше з метою попередження негативної дії цих речовин на організм людини або навколишнє середовище. В анотаціях до препаратів вказуються разові, добові та курсові д. Разова доза (dosis pro dosi) — це доза препарату на 1 прийом або д., яка дозволяє підтримувати концентрацію ЛП на постійному рівні у межах терапевтичного діапазону між 2 прийомами чи введеннями, що йдуть одне за одним. Подрібнена доза — це разова д., поділена на декілька д., з яких кожна наступна доза є вищою за попередню. Використовується найчастіше для проведення гіпосенсибілізаційної терапії при алергічних захворюваннях шляхом введення хворому можливих алергенів. Добова доза (dosis pro die) — кількість препарату, що призначається протягом доби (разова д. множиться на кількість прийомів). Найчастіше вищі добові д. у 3 рази перевищують разові (напр., вища разова д. метамізолу натрію для дорослої людини становить 1,0 г, вища добова — 3,0 г). Курсова доза (dosis pro cursu) — кількість препарату, що призначається на курс лікування. Вона розраховується шляхом помноження добової д. на кількість днів лікування. Насичувальна доза — це кількість лікарської речовини, яка буде наявна в організмі, якщо доцільна підтримувальна д. буде вводитися протягом часу, достатнього для досягнення її стійкої концентрації у плазмі крові. Якщо певну д. препарату приймають з однаковими інтервалами (підтримувальна д.), необхідний певний час, щоб субстанція акумулювалася в організмі, а її концентрація досягла відповідного рівня. Якщо така затримка неприпустима, її можна обійти, застосовуючи прийом насичувальної д. Кількість препарату в організмі при стійкому стані (тобто насичувальна д.) пов’язана з видимим об’ємом розподілу і стійким станом концентрації субстанції у плазмі крові. Таким чином, за умови рівномірного розподілу кількість субстанції в організмі визначається як об’єм, помножений на її концентрацію у плазмі крові. За деяких обставин видимий об’єм розподілу може змінюватися, тоді насичувальна д. має бути змінена. Напр., видимий об’єм розподілу зменшується при тяжкій нирковій недостатності, внаслідок чого насичувальна д. має бути знижена приблизно на ⅓. Спосіб її досягнення залежить від препарату. Для препарату з високим коефіцієнтом співвідношення токсичної і терапевтичної д. насичувальна д. може бути введена за 1 прийом. Напр., лікування амоксициліном можна почати з подвійної підтримувальної дози. Для препаратів з низьким коефіцієнтом співвідношення токсичної і терапевтичної д. і тривалим періодом напіввиведення д. можна розділити на кілька частин і давати їх з інтервалом, достатнім для виявлення побічної дії, але досить коротким, щоб насичувальна д. була дійсно насичувальною (тобто щоб відносно мала кількість препарату виводилася з організму в період насичення). Препарати з низьким коефіцієнтом співвідношення токсичної і терапевтичної д. і коротким T½ є особливою проблемою. Вирішення цієї проблеми досягається застосуванням відповідної насичувальної д. у вигляді однієї ін’єкції (болюсу), а потім робиться не звичайна інфузія, а насичувальна, яку починають з більшою швидкістю, ніж підтримувальну, і поступово знижують до підтримувальної швидкості. Підтримувальна д. — д. ЛП, яка сприяє підтриманню в організмі обраного середнього стаціонарного рівня препарату. Для підтримки на стаціонарному рівні концентрацій препаратів, які вводять в організм, з кожною д. необхідне введення кількості препарату, достатньої для поповнення елімінованого ЛП після попередньої д., тобто швидкість введення препарату обчислюють за формулою: Vввед = (Vel)ss = Cl · Ct, де (Vel)ss — швидкість елімінації ЛП у стаціонарному стані; Ct — середня терапевтична концентрація ЛП; Cl — кліренс. Якщо препарати вводяться шляхом, який забезпечує біодоступність, нижчу за 100%, швидкість введення повинна бути змінена. Для введення всередину використовують таку формулу: Vввед всер = (Vввед) / F, де F — біодоступність. Якщо режим введення ЛП переривчастий, то підтримувальна д. розраховується за формулою:

де Δt — інтервал між введеннями. Токсична доза (dosis toxica) — кількість препарату, при введенні якої в організм завжди розвиваються токсичні прояви. Діапазон між мінімальною терапевтичною і мінімальною токсичною д. ЛП називається широтою терапевтичної дії. Чим вона більша, тим безпечніший ЛП і тим більше у лікаря можливостей підібрати хворому індивідуальну ефективну й безпечну дозу препарату. При проведенні експериментів оперують такими поняттями, як д. середня ефективна та летальна д. середня ефективна Д. (ЕД50) — це кількість речовини, що викликає певний ефект у 50% піддослідних тварин стандартної групи протягом певного терміну спостереження. Зазвичай ЕД50 обчислюється графічним способом. Є декілька методів вимірювання ЕД50: метод Беренса (1929), який передбачає графічне розміщення характеристичної кривої на підставі «накопичення частот»; метод Кербера (1931), що не вимагає графічного зображення характеристичної кривої; метод Беренса і Шлоссер (1957), який дозволяє поряд із визначенням ЕД50 розраховувати і стандартну помилку цієї величини безпосередньо з даних експерименту; графічні методи пробіт-аналізу, такі як метод Міллера і Тейнера (1944) та метод Літчфілда і Уїлкоксона (1944). Я.І. Хаджаєм був розроблений спосіб графічного визначення ЕД50 та її довірчої межі при урахуванні реакцій у градуйованій формі, тобто коли результати експерименту виражені не в частотах, а в одиницях виміру чи відсотках відносно до початкового рівня. Метод базується на лінійній залежності ефекту від досліджуваних д. Лінії регресії проводять за методом найменших квадратів. Цей графічний спосіб досить точний, не потребує громіздких вимірювань і добре відтворюється. Смертельна (летальна) д. (dosis letalis) — кількість речовини, що викликає загибель біологічного об’єкта. Смертельна доза поділяється на декілька градацій, з яких найчастіше використовують таку градацію, як летальна д. — 50. ЛД50 — статистично розрахована доза речовини, введення якої викликає загибель 50% піддослідних тварин стандартної групи протягом певного терміну спостереження. Величина ЛД50 виражається відношенням маси (об’єму) досліджуваної речовини до одиниці маси тіла тварини (мг/кг, мл/кг та ін.). Використовується при проведенні доклінічних експериментальних досліджень з метою визначення безпеки фармакологічно активної речовини. Визначення ЛД50 покладено в основу вивчення терапевтичного індексу (ТІ), широти терапевтичної дії речовини і проводиться при використанні усіх шляхів уведення лікарських препаратів в організм. ЛД50 може визначатися методом Deichmann Le Blanc (1978), методом «однієї точки» Van der Waerden (1965), методом В.Б. Прозоровського та співавт. (1980), методом Т.В. Пастушенка (1985). Найбільш широко використовується експрес-метод визначення смертельних д. хімічних речовин за Т.В. Пастушенком, який дозволяє з використанням мінімальної кількості тварин (не менше 9) визначати довірчі межі ЛД50 хімічних речовин у широкому діапазоні, тобто від високотоксичних сполук до речовин з низькою токсичністю. При цьому чим більше значення ЛД50, тим менш токсичні речовини. Одним із критеріїв безпечного застосування лікарських препаратів є ТІ, який відображає відношення середньої летальної д. до середньої терапевтичної д. (ЛД50/ЕД50). Чим вищий терапевтичний індекс, тим безпечніший препарат. ТІ одного препарату може змінюватися залежно від д., в якій він застосовується для лікування певної патології. Зокрема, ацетилсаліцилова кислота як анальгетик-антипіретик використовується у д. 0,5 г, для лікування ревматизму — 3–4 г/добу.

Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология: В 2 т. — М.–СПб, 1988. — Т. 1; Грэхам-Смит Д.Г., Аронсон Дж. К. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. — М., 2000; Доклінічні дослідження лікарських засобів / За ред. чл.-кор. АМН України О.В. Стефанова. — К., 2001; Каркищенко М.Н., Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. Фармакокинетика. — Ростов-на-Дону, 2001; Каркищенко Н.Н. Фармакологические основы терапии. — М., 1996.

Related Post

Навіщо потрібна декстроза в самогоніНавіщо потрібна декстроза в самогоні

Для пом'якшення смаку самогону використовують два типи продуктів – підсолоджувачі та підкислювачі. Оброблений будь-яким із речовин алкоголь кілька діб зберігається у скляній тарі у темному та прохолодному місці. Це дозволяє

У чому замочувати сівалку перед посадкоюУ чому замочувати сівалку перед посадкою

Зміст:1 В чому замочити цибулю перед посадкою?1.1 Чи потрібно замочувати і в чому, цибуля севок перед посадкою1.2 Навіщо замочувати цибулю напередодні посадки1.2.1 Розчини для замочування цибулі севка2 У чому замочувати