Ефективність та безпечність використання толперизону – ​міорелаксанта центральної дії

Гострі спазми м’язів – ​мимовільні скорочення м’яза або групи м’язів. Вони можуть бути різного ступеня тяжкості та тривати від секунд до декількох хвилин. Зазвичай епізоди гострого м’язового спазму є самообмежувальними та тривають від 2 до 4 тиж; однак поширеними є і персистенція слабовиражених симптомів та їхнє рецидивування. Підходи до лікування гострого м’язового спазму передбачають фізіотерапію, прийом нестероїдних протизапальних засобів та релаксантів скелетних м’язів.

Відомо, що глобальна поширеність болю в спині протягом життя становить ≈38,9% (Bratton R.L. et al., 1999); наприклад, у США цей стан є п’ятою за частотою причиною звернення по медичну допомогу (Patel A.T. et al., 2000; Schappert S.M. et al.,1999). Біль у спині, пов’язаний з м’язовими спазмами, повністю минає за 2-4 тиж (Chou R., 2014; McCarberg B.H. et al., 2011); до 90% пацієнтів відновлюються до повної активності протягом 1 міс (Staiger T.O. et al., 1999) і повертаються до роботи лише впродовж 3 міс (Patel A.T. et al., 2000).

Зазвичай симптоми більшості неускладнених гострих болів у попереку лікуються короткочасним застосуванням нестероїдних протизапальних препаратів і релаксантів скелетних м’язів центральної дії. Саме докази того, що основою патофізіологічного процесу цього стану є спазм спинних м’язів виправдовують використання міорелаксантів центральної дії.

Толперизон – ​міорелаксант центральної дії; його ефективність і безпечність були продемонстровані клінічними випробуваннями для лікування болісних рефлекторних м’язових спазмів (Pratzel H.G. et al., 1996) та постінсультної спастичності (Shimamoto K. et al., 2008). Він діє шляхом інгібування патологічної моно- і полісинаптичної рефлекторної активності в ретикулярній формації та спинному мозку й дозозалежно стабілізує мембрану нейронів. Препарат відрізняється від інших схожих засобів своїми фармакологічними властивостями, які сприяють розслабленню м’язів без супутньої седації або феномену відміни (Quasthoff S. et al., 2008; Bajaj P. et al., 2005). Він не має істотної спорідненості з адренергічними, холінергічними, дофамінергічними або серотонінергічними рецепторами центральної нервової системи, як інші релаксанти скелетних м’язів центральної дії.

Наразі група американських науковців під керівництвом доктора S.A. Vaughan проводить рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження III фази з паралельними групами ефективності та безпечності толперизону або плацебо RESUME‑1, метою якого є вивчення можливостей використання толперизону в лікуванні болісних, гострих м’язових спазмів спини. Основна мета випробування RESUME‑1 – ​оцінка ефективності та безпечності різних доз препарату, що приймається для полегшення болю внаслідок гострих спазмів м’язів спини. Після RESUME‑1 під час майбутнього дослідження III фази CLN‑302 (RESUME‑2) використовуватимуться результати RESUME‑1 для визначення дозування, а також воно ­слугуватиме підтверджувальним випробуванням для RESUME‑1.

В іншій роботі (Khan A.F. et al., 2021), також присвяченій дослідженню ефективності та безпечності перорального прийому толперизону для лікування пацієнтів, які страждають на гострий біль у попереку, пов’язаний з м’язовим спазмом, учені порівняли цей препарат із тизанідином – ​іншим міорелаксантом центральної дії.

За учасниками випробування спостерігали впродовж 14 днів, під час яких вони приймали толперизон або тизанідин. Упродовж першого візиту (на 7-й та 14-й день дослідження) вчені проводили загальний огляд та відбирали зразки крові для оцінки стану здоров’я. Крім того, учасники заповнювали анкету функціональних порушень на початку та наприкінці терапії, у якій вони зазначали час виникнення болю, його тип, тривалість, тяжкість й інші параметри. Після оцінки отриманих результатів учені констатували, що рівень болю в попереку та функціональних порушень в учасників, які отримували толперизон, знижувався дещо швидше, ніж у тих, котрі приймали тизанідин. Вони зазначили наявність статистично значущої різниці між двома групами (p<0,05) для параметрів болю під час руху та кінезалгії. Це свідчить про те, що толперизон є ефективним м’язовим релаксантом із клінічними перевагами, схожими на такі інших препаратів із відмінним механізмом дії, які зараз використовуються для лікування гострого болю в попереку через скорочення м’язів.

У ще одному дослідженні на цю тему індійські вчені під керівництвом доктора R. Rajeev (2012) порівняли ефективність толперизону й іншого міорелаксанта, який широко використовується для лікування гострого болю за спазму м’язів, – ​тіоколхікозиду. Останній є напівсинтетичним похідним колхікозиду, що виявляє спорідненість до інгібіторних рецепторів гліцину та γ-аміномасляної кислоти типу А; він проявляє міорелаксантну активність без будь-яких суб’єктивних або об’єктивних седативних побічних ефектів (Patat A. et al., 1991).

Учасниками цього дослідження стали 250 пацієнтів зі спазмом м’язів хребта, що проявлявся гострим або рецидивуючим болем у попереку від помірної до сильної інтенсивності, без виявлення тяжких захворювань хребта. Хворих розподілили на дві групи для прийому толперизону (50 мг 3 р/день) або тіоколхікозиду (8 мг 2 р/день) протягом 7 днів. Функціональний стан учасників учені оцінювали, вимірюючи відстань від пальців до підлоги в положенні максимального нахилу вперед, а також при проведенні проби Ласега. Рівень больових відчуттів пацієнти визначали самостійно за допомогою візуальної шкали.

Після аналізу отриманих результатів учені відзначили, що толперизон забезпечує кращу клінічну відповідь і контроль симптомів порівняно з тіоколхікозидом у пацієнтів із гострим болем у попереку зі спазмом спинних м’язів. Так, покращення рухливості суглоба за проби Ласега було значно більшим на 3-й (p=0,017) і 7-й день (p=0,0001) при застосуванні толперизону порівняно з тіоколхікозидом (як і зменшення відстані між пальцями та підлогою; p=0,0001). Усі учасники відзначали зменшення інтенсивності болю в спокої та під час руху (рис.), але при застосуванні толперизону полегшення стану було вираженішим (p=0,0001).

Рис. Відсоткова зміна середньої оцінки болю під час руху в пацієнтів, котрі приймали толперизон і тіоколхікозид (А);
відсоткова зміна середньої оцінки болю в стані спокою в хворих, які приймали толперизон та тіоколхікозид (Б)

Вищу ефективність толперизону дослідники пояснили тим, що цей препарат діє більше ніж за одним механізмом. По-перше, він пригнічує патологічну рефлекторну активність та має мембраностабілізувальні властивості, по-друге, толперизон продукує лідокаїноподібну активність, що підсилює його знеболювальну дію (Pratzel H.G., 1996).

Толперизон також продемонстрував ефективність за інших патологій. Ефективність толперизону була визнана як для лікування нейропатичного болю, так і для постінсультної спастичності. Так, під час проведення нещодавнього експериментального дослідження (Lakatos P.P. et al., 2022) вчені виявили, що толперизон за перорального прийому має гострий антиалодинічний ефект при болях, спричинених периферичною нейропатією в щурів. Толперизон у дозах 25, 50 та 100 мг/кг перорально відновлював розвинену механічну алодинію, яка є характерним симптомом нейропатичного болю (Bennett G.J. et al., 2003). Вчені припустили, що виявленому антиалодинічному ефекту толперизону сприяє відновлення підвищеного рівня глутамату в спинномозковій рідині при невропатії шляхом переважного модулювання Na 2+ -каналів, які беруть участь у вивільненні глутамату.

Що стосується постінсультної спастичності, то декілька рандомізованих контрольованих клінічних досліджень показали, що толперизон має вищу ефективність порівняно із плацебо при лікуванні цього стану (Stamenova P. et al., 2006; Kovalchuk V.V. et al., 2008). За результатами однієї з робіт учені дійшли висновку, що індивідуальне титрування дози, яка може перевищувати рекомендовану максимальну дозу в 450 мг/добу, призводить до підвищення терапевтичної користі.

Толперизон був визнаний ефективним для лікування рефлекторних м’язових спазмів, постінсультної спастичності та станів, що супроводжуються нейропатичним болем. Його ефективність при лікуванні болісних спазмів м’язів може перевищувати таку інших міорелаксантів центральної дії через те, що він не лише зменшує м’язовий тонус, а й чинить аналгезувальну активність.

Дозозалежні побічні реакції толперизону є добре вивченими; він чинить міорелаксантну дію без супутньої седації або феномену відміни. В абсолютній більшості досліджень цей препарат добре переносився учасниками і не погіршував здатності керувати автомобілем, не впливав на когнітивні функції та показники самооцінки.

Підготувала Юлія Котикович

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1-2 (537-538), 2023 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Неврологія

Глобальний тягар інвалідності після інсульту зростає попри терапевтичні досягнення. Інсульт залишається другою провідною причиною інвалідності в усьому світі. Кожна четверта доросла людина має інсульт; ≈63% цих випадків трапляється до 70 років. 87% інвалідності, пов’язаної з інсультом, припадає на країни з низьким і середнім рівнем доходу, де доступ до втручань у разі гострого інсульту часто обмежений. Це робить ефективну реабілітацію потенційно найкращим доступним втручанням для сприяння відновленню після інсульту, а також є глобальним пріоритетом охорони здоров’я [1, 2].

Щороку в світі вперше діагностують епілепсію в ≈2,4 млн людей. В Україні зафіксовано ≈100 000 людей із цією хворобою. Хоча, за оцінками фахівців, цифра є заниженою, оскільки багато випадків досі не діагностовано. На VIII щорічній науково-практичній конференції з актуальною темою щодо проблем епілепсії виступив лікар-невролог, психіатр, доктор медичних наук, професор Андрій Євгенійович Дубенко. Доповідач висвітлив питання епілептичних нападів, нових міжнародних критеріїв визначення цього стану та наголосив на невирішених питаннях.

Тривожність є поширеною проблемою в галузі психічного здоров’я на етапі первинної медичної допомоги. Поширеність кожного з видів тривожних розладів становить 15-20% (Ansseau M. et al., 2004; Kroenke K. et al., 2007; Shepardson R.L. et al., 2018), а протягом усього життя з тривожністю стикається 16,6% населення світу (Bandelow B., Michaelis S., 2015), причому ці показники продовжують неухильно зростати (рис. 1).

Периферична нейропатія (ПН) є досить поширеним станом за багатьох патологій, що значно погіршує якість життя пацієнтів і чинить навантаження на систему охорони здоров’я. Ця стаття має на меті надати рекомендації щодо вчасної діагностики ПН і запропонувати оптимальні підходи до лікування, зокрема використання нейротропних вітамінів групи В.

Толперіл-Здоров’я (Tolperil-Zdorovye) Лікарські препарати

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; кислота стеаринова; крохмаль картопляний; крохмаль кукурудзяний; тальк; кислота лимонна, моногідрат; кремнію діоксид колоїдний безводний; гіпромелоза; титану діоксид (Е 171); поліетиленгліколь 6000.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору, круглої форми з двоопуклою поверхнею.

Фармакотерапевтична група

Міорелаксанти центральної дії. Код АТХ М03В Х04.

Фармакологічні властивості

Толперизон є міорелаксантом центральної дії. Механізм дії толперизону повністю не з’ясований.

Він володіє високою афінністю до нервової тканини, досягаючи найбільших концентрацій у стовбурі головного мозку, спинному мозку та периферичній нервовій системі.

Найбільш значущим ефектом толперизону є його гальмівна дія на спинномозковий рефлекторний шлях. Ймовірно, цей ефект спільно з інгібуючою дією на спадні провідні шляхи обумовлює терапевтичну користь толперизону.

Хімічна структура толперизону схожа зі структурою лідокаїну. Як і лідокаїн, він чинить мембраностабілізуючу дію та знижує електричну збудливість рухових нейронів і первинних аферентних волокон. Толперизон дозозалежно гальмує активність потенціалзалежних натрієвих каналів. Відповідно, знижується амплітуда і частота потенціалу дії.

Був доведений пригнічувальний ефект на потенціалзалежні кальцієві канали. Передбачається, що додатково до його мембраностабілізуючої дії толперизон може також гальмувати викид медіатору.

На довершення до всього толперизон має деякі слабко виражені властивості α-адренергічних антагоністів і чинить антимускаринову дію.

Клінічна ефективність і безпека

Доведено ефективність толперизону в лікуванні м’язового спазму після перенесеного інсульту. Відомо, що при лікуванні толперизоном спостерігалося високо достовірне зменшення спастичності.

Існують дані, що з ураженням головного мозку ефективність толперизону за індексом Бартеля була порівнянна з ефективністю баклофену.

Дані про ефективність толперизону при підвищеному м’язовому тонусі у пацієнтів із захворюваннями опорно-рухового апарату, відмінними від м’язового спазму після інсульту, суперечливі. У деяких дослідженнях відзначено позитивні результати за показниками деяких тестів, тоді як у інших дослідженнях переваг толперизону при таких захворюваннях не виявлено.

Після прийому внутрішньо толперизон добре всмоктується в тонкому кишечнику. Максимальна концентрація препарату в плазмі досягається через 0,5-1,5 години після прийому. У зв’язку зі значно вираженим метаболізмом першого проходження біодоступність толперизону становить приблизно 20%. Жирна їжа збільшує біодоступність препарату після прийому внутрішньо приблизно на 100%, а максимальну концентрацію в плазмі — приблизно на 45% порівняно з прийомом натще. Час досягнення максимальної концентрації при цьому збільшується приблизно на 30 хвилин. Толперизон інтенсивно метаболізується печінкою і нирками. Препарат майже повністю виводиться нирками (більше ніж 99%) у вигляді метаболітів. Фармакологічна активність метаболітів невідома. Період напіввиведення толперизону після прийому внутрішньо — приблизно 2,5 години.

Доклінічні дані з безпеки

На підставі даних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності повторного застосування, генотоксичності, токсичного впливу на репродуктивну функцію не було відзначено специфічного ризику для людей.

Ефекти спостерігалися тільки при прийомі в дозах, які значно перевищують максимально допустимі дози для людини, що вказує на малу значимість для клінічного застосування.

У щурів і кролів спостерігались ембріотоксичні зміни при пероральному введенні препарату в дозах 500 мг/кг маси тіла і 250 мг/кг маси тіла відповідно. Однак ці дози багаторазово перевищують рекомендовані терапевтичні дози для людини.

Показання

Симптоматичне лікування м’язового спазму у дорослих після перенесеного інсульту.