Зміст:

1 Фуросемід (Furosemidum) Лікарські препарати
2 Фуросемід – інструкція, застосування, аналоги препарату
3 Фуросемід (Furosemid) Лікарські препарати

Фуросемід (Furosemidum) Лікарські препарати

Фуросемід (INN фуросемід) — високоактивний діуретичний препарат із групи сульфаніламідів. Фуросемід активно секретується проксимальними канальцями у сечу, перш ніж досягне місця реалізації свого ефекту у висхідному відділі петлі Генле. Саме концентрація фуросеміду в сечі визначає його сечогінний ефект (Ho K.M., Power B.M., 2010). Він інгібує пасивну реабсорбцію іонів натрію, хлору, посилює секрецію калію, а також виведення кальцію та магнію (Heo J.H. et al., 2018). Фуросемід інгібує здатність нирок концентрувати сечу та, відповідно, призводить до збільшення діурезу. Додатково фуросемід чинить слабку інгібуючу дію щодо карбоангідрази. Лікарські препарати, що інгібують карбоангідразу, збільшують виведення із сечею HCO₃ – та фосфатів (Pacifici G.M., 2013). Окрім того, фуросемід збільшує кровотік у корковому шарі нирок. Вірогідно, це пояснюється активацією калікреїн-кінінової системи та збільшенням утворення простагландинів (Фетисова Н.В., Лукичев Б.Г., 2003).
Фуросемід застосовується у лікуванні різних захворювань, що супроводжуються затримкою рідини та набряками, у тому числі гострої та хронічної ниркової недостатності, нефротичного синдрому, захворювань печінки (асцит при цирозі), артеріальній гіпертензії. При виражених та/або рефрактерних набряках фуросемід може застосовуватися у комплексній терапії із діуретиками інших груп.
За хімічною будовою фуросемід — це похідне антранілової кислоти; 4-хлор-N-(2-фурилметил)-5-сульфамоїл-антранілова кислота є слабкою органічною кислотою (Фетисова Н.В., Лукичев Б.Г., 2003). Він був синтезований на початку 1960-х років та вже у 1963 р. вперше використаний у клінічній практиці (Кириченко А.А., 2016).

Фуросемід у терапії серцевої недостатності

Серцева недостатність (СН) — клінічний синдром, при якому порушується здатність серця забезпечувати необхідну величину хвилинного об’єму крові (ХОК) та, відповідно, достатню перфузію тканин та органів. При СН відбувається цілий ряд гемодинамічних реакцій, спрямованих на підтримання ХОК, перш за все підвищення тиску наповнення камер серця. Найважливіша роль у патогенезі СН належить активації симпатоадреналової та ренін-ангіотензин-альдостеронової систем (РААС) (Швец Н.И. и соавт., 2008).
Застосовуються різні класифікації СН за ступенем тяжкості, загальною рисою більшості із них є вираженість застійних явищ, тобто набрякового синдрому. У більшості випадків терапія СН включає застосування діуретичних засобів. Їх призначення за рахунок стимуляції діурезу дозволяє досягти зменшення ОЦК та вираженості застійних явищ у периферичних тканинах (перш за все нижніх кінцівках) та легенях. У разі вираженої декомпенсації СН препарати даної групи сприяють як зниженню тиску заповнення порожнин серця, так і активності симпатоадреналової системи та РААС. Петльові діуретики, перш за все фуросемід , є препаратами вибору при гострій серцевій недостатності (ГСН) (Швец Н.И. и соавт., 2008).
Фуросемід є петльовим діуретиком, що найбільш часто призначають у світі, це можна пояснити великим клінічним досвідом застосування даного препарату та більш низькою вартістю лікування порівняно з іншими препаратами цієї групи (у тому числі торасемідом). У великому міжнародному дослідженні ГСН автори виявили, що у більшості країн ЄС та США фуросемід призначається у 85% випадків усіх призначень петльових діуретиків, у той час як у Німеччині та Україні у більш ніж 60% випадків застосовується торасемід (Mentz R.J. et al., 2015). У дослідженнях було показано, що ранній початок в/в діуретичної терапії при гострій СН знижує ризик внутрішньолікарняного летального наслідку. Це свідчить про те, що ключовим фактором, який визначає прогноз лікування у хворих данної категорії, є усунення застійних явищ (Ward M.J. et al., 2018).
У дослідженні, в яке було включено 1004 пацієнти із СН, не виявлено переваг торасеміду порівняно із фуросемідом . Навпаки, при аналогічних наслідках на 30-й день лікування відмічено, що до 150-го дня терапії зростав ризик летального наслідку у групі торасеміду (Mentz R.J. et al., 2015).
Фуросемід: загальні принципи діуретичної терапії СН
Принципи застосування діуретиків у лікуванні СН:
— рекомендованими препаратами для початку сечогінної терапії є петльові діуретики;
— підбір початкової дози виконується виходячи із клінічного стану хворого, вираженості застійних явищ;
— у подальшому проводиться титрування дози з урахуванням клінічної відповіді;
— при зменшенні вираженості набрякового синдрому дозу знижують;
— обмеження вживання харчової солі (до 1,5 г/добу), може рекомендуватися обмеження кількості загальної рідини, що вживається (у тому числі з їжею);
— необхідним є регулярний контроль АТ, маси тіла, діурезу, лабораторних показників (електролітів у плазмі крові, креатиніну, гематокриту);
— у період активної діуретичної терапії у хворих із вираженою набряковістю здійснюється підбір дози діуретика, що забезпечує зменшення маси тіла хворого на 1 кг/добу;
— після зникнення набряків та інших симптомів затримки рідини рекомендується підтримувальна терапія сечогінним препаратом;
— зниження дози діуретика проводиться не раніше ніж через 1–2 тиж після зникнення набряків;
— у разі збільшення маси тіла хворого більш ніж на 1 кг за тиждень за відсутності інших видимих причин необхідно знову підвищити дозу діуретику.
Вибір способу введення визначається тяжкістю стану хворого. При помірній затримці рідини можливий пероральний прийом діуретиків, у тяжких випадках перевагу слід надавати в/в введенню, при цьому у міру поліпшення стану хворого можливий перехід із в/в введення на таблетовані форми (Швец Н.И. и соавт., 2008).

Фуросемід: як подолати рефрактерність до діуретичної терапії

,
При призначенні сечогінних препаратів можливий розвиток рефрактерності до них — тобто зменшення вираженості клінічної відповіді на діуретичну терапії при збереженні ознак застійних явищ. Причинами рефрактерності, або стійкості, можуть бути зниження канальцевої секреції (внаслідок ХПН або прийому НПЗП), низький серцевий викид, що веде до зниження перфузії нирок, гіповолемія, порушення всмоктування у кишечнику (відповідно, зниження біодоступності препаратів, що застосовуються перорально), підвищене вживання натрію із їжею та ін.
Для боротьби із рефрактерністю необхідно нормалізувати вживання рідини, обмежити вживання натрію з їжею. Бажано контролювати електролітний склад крові. При гіповолемії проводиться її корекція. Також рекомендується зниження дози інгібіторів АПФ. Рекомендується підвищити дозу/кратність прийому діуретика або перейти на в/в введення.
Окрім того, для подолання стійкості до діуретика рекомендується застосування комбінованих схем терапії: наприклад, комбінацій фуросеміду та гідрохлоротіазиду, фуросеміду та спіронолактону, фуросеміду із гідрохлоротіазидом та спіронолактоном (Швец Н.И. и соавт., 2008).
Біодоступність фуросеміду у здорових людей становить близько 50% із широким діапазоном 20–80%, значною мірою ця варіабельність зумовлена відмінностями в абсорбції у ШКТ, яка залежить від випорожнення шлунка та прийому їжі. Абсорбція при сублінгвальному застосуванні не залежить від цих факторів та може мати терапевтичні переваги для певних груп пацієнтів. У першу чергу, в/в введення Фуросеміду застосовується при декомпенсованій СН, коли потрібно швидко досягти сечогінного ефекту, а всмоктування фуросеміду у кишечнику може бути порушене через набряк ШКТ. Таким чином, час досягнення пікової сироваткової концентрації та концентрації препарату у сироватці крові після перорального прийому можуть бути різними у компенсованих та декомпенсованих пацієнтів при пероральному прийомі препарату, в той час як Т_½ залишається аналогічним. Було запропоновано сублінгвальне застосування таблеток Фуросеміду у випадках, коли в/в введення препарату не є доступним та існує ризик порушення всмоктування препарату у ШКТ (Haegeli L. et al., 2007).

Фуросемід

: інші сфери застосування

Асцит — найбільш часте ускладнення цирозу печінки, що розвивається у близько 50% пацієнтів, яке відмічають протягом 10 років. Виникнення асциту вважається предиктором розвитку інших ускладнень портальної гіпертензії, у тому числі кровотечі із варикозно розширених вен стравоходу та печінкової енцефалопатії і навіть летального наслідку. Асцит часто є причиною госпіталізації пацієнтів із декомпенсованим цирозом печінки. На сьогодні у разі асциту, що зумовлений цирозом печінки, зазвичай рекомендується титрування дози пероральних діуретиків. Препаратами вибору є фуросемід та спіронолактон і їх комбінації. У дослідженнях показані безпека та ефективність фуросеміду в лікуванні даної патології (Rogers A.N. et al., 2013).
Застосування петльових діуретиків та фуросеміду є невід’ємною частиною комплексної терапії ХНН. Воно необхідне для покращення якості життя та зниження ризику летального наслідку у хворих даної категорії. При цьому у пацієнтів із ХНН можливе зниження ефекту фуросеміду . Це може бути зумовлено гіпоальбумінемією, зменшенням кількості функціонуючих нефронів у нирках, зниженням клубочкової фільтрації натрію, порушенням надходження препарату у ниркові канальці. Для подолання зниження діуретичного ефекту можливе застосування фуросеміду у комбінації із тіазидними діуретиками, оскільки діючи у різних відділах нефрону, вони взаємодоповнюють та взаємопосилюють дію одне одного (Фетисова Н.В., Лукичев Б.Г., 2003).
Задовільну діуретичну відповідь на прийом Фуросеміду у хворих із нирковою недостатністю можна розглядати як непряму ознаку збереження деякої залишкової функції нирок (Ho K.M., Power B.M., 2010).
Фуросемід може застосовуватися у пацієнтів із ризиком розвитку гострої ниркової недостатності (ГНН). Наприклад, було показано, що Фуросемід знижує портальну гіпертензію та покращує швидкість клубочкової фільтрації у пацієнтів із портальною гіпертензією та асцитом, вірогідно, за рахунок пригнічення гіперреактивності осі ренін — ангіотензин — альдостерон. Фуросемід також виявляється більш ефективним, ніж маніт, у поєднанні із в/в гідратацією із застосуванням 0,9% фізіологічного р-ну для попередження нефротоксичності, що викликана цисплатином. У пацієнтів із супутнім гострим ураженням легень без ознак гемодинамічної нестабільності, які знаходяться на ШВЛ, фуросемід показаний для попередження застійних явищ у легенях.
В експериментальних дослідженнях на моделі ізольованої перфузованої нирки було показано, що фуросемід зменшує пошкодження мозкової речовини нирок в умовах гіпоксії. Фуросемід може покращити забезпечення нефронів киснем за рахунок пригнічення активності котранспортера Na-K-Cl₂ та збільшення продукції простагландинів та ниркового кровотоку. Проте слід мати на увазі, що ці ефекти нівелюються прийомом НПЗП та зневодненням. Фуросемід сприяє збільшенню виведення води, натрію, калію, бікарбонату та кальцію із сечею та, таким чином, може застосовуватися для зниження тяжкості гіперкаліємії, ацидозу та перевантаження рідиною при ГНН легкого ступеня. Так само Фуросемід може застосовуватися для корекції гіперхлоремічного ацидозу після введення великої кількості 0,9% фізіологічного р-ну в/в, при достатній або надмірній гідратації хворого (Ho K.M., Power B.M., 2010).
Фуросемід широко застосовується у якості додаткового засобу при артеріальній гіпертензії (АГ). У нещодавньому дослідженні, що включило 184 пацієнти із АГ, оцінювалася ефективність моксонідину та комбінації моксонідин + фуросемід . Було встановлено, що моксонідин виявляв виражений гіпотензивний ефект у пацієнтів із гіперсимпатикотонією. У той же час комбінована терапія із додаванням фуросеміду дозволяла досягти зниження АТ у пацієнтів як із, так і без підвищеного тонусу симпатичної нервової системи. Підвищення тонусу симпатичної нервової системи діагностувалося із урахуванням таких критеріїв: переважне підвищення систолічного АТ, прискорення пульсу та ЧСС, нервове збудження, схильність до гіперемії шкірних покривів. При цьому слід відмітити меншу частоту розвитку побічних ефектів у групі комбінованої терапії (Руксин В.В. и др., 2014).

Фуросемід : висновки

Перші представники групи петльових діуретиків, у тому числі фуросемід , були синтезовані у 1960-ті роки (Pacifici G.M., 2013). Із тих пір препарати цієї групи стали наріжним каменем терапії набрякового синдрому. Завдяки потужному сечогінному ефекту фуросемід широко застосовується у терапії СН. Для досягнення найкращого ефекту діуретичної терапії при цьому рекомендується індивідуальний підбір дози (20–80 мг/добу та вище) залежно від вираженості вихідної затримки рідини та під щоденним контролем АТ, діурезу та зменшення маси тіла хворого.

Фуросемід – інструкція, застосування, аналоги препарату

Фуросемід таблетки – є петльовим діуретиком, який пригнічує абсорбцію іонів натрію і хлору у висхідному відділі петлі Генле, проксимальних і дистальних канальців нефрону. Ефект у дистальних канальцях не залежить від пригнічувальної дії карбоангідрази або ефекту альдостерону. Фармакологічна дія фуросеміду обмежена тільки нирками.

Застосування Фуросеміду – таблетки

Набряки при хронічній застійній серцевій недостатності (якщо необхідне лікування із застосуванням діуретиків).
Набряки при хронічній нирковій недостатності.
Гостра ниркова недостатність, у тому числі у вагітних або під час пологів.
Набряки при нефротичному синдромі (якщо необхідне лікування із застосуванням діуретиків).
Набряки при захворюваннях печінки (у разі необхідності – для доповнення лікування із застосуванням антагоністів альдостерону).
Артеріальна гіпертензія.

Фуросемід таблетки – склад і форма випуску препарату

Діюча речовина: фуросемід; 1 таблетка містить фуросемідуу перерахуванні на 100 % суху речовину − 40 мг;

Допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, повідон, поліетиленгліколь (макроголи), лактози моногідрат.

Лікарська форма – таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:таблетки круглої форми, білого з жовтуватим відтінком кольору, з двоопуклою поверхнею.

Фуросемід таблетки: як приймати препарат

Фуросемід приймати внутрішньо зазвичай натщесерце. Режим дозування встановлює лікар індивідуально відповідно до вираженості водно-електролітного дисбалансу, величини клубочкової фільтрації, тяжкості стану пацієнта. У процесі лікування слід коригувати показники водно-електролітного балансу з урахуванням діурезу і динаміки загального стану пацієнта.

Слід застосовувати найменші ефективні дози. Фуросемід має широкий терапевтичний діапазон, його ефекти пропорційні дозі.

Дорослі. Максимальна добова доза фуросеміду становить 1500 мг.

Діти. Препарат у даній лікарській формі призначати дітям з масою тіла понад 10 кг . Дітям рекомендована доза фуросеміду для перорального прийому становить 2 мг/кгмаси тіла, але максимальна добова доза не має перевищувати 40 мг.

Фуросемід таблетки – протипоказання, побічні ефекти

Протипоказання:

·Гіперчутливість до фуросеміду або до інших компонентів, що входять до складу препарату.
·Гіперчутливість до сульфонамідів (наприклад, до сульфонамідних антибіотиків або сульфонілсечовини) через можливу перехресну чутливість до фуросеміду.
·Гіповолемія або дегідратація.
·Анурія або ниркова недостатність з анурією, при яких не спостерігається терапевтична відповідь на фуросемід.
·Ниркова недостатність внаслідок отруєння нефротоксичними або гепатотоксичними препаратами або ниркова недостатність, асоційована з печінковою комою.
·Тяжкий ступінь гіпокаліємії.
·Тяжкий ступінь гіпонатріємії.
·Прекоматозний та коматозний стани, що асоціюються з печінковою енцефалопатією.

Побічні реакції:

Метаболічні розлади.
·Надмірний діурез може призвести до зневоднення і гіповолемії, особливо у пацієнтів літнього віку та дітей.
·Підвищення рівнів креатиніну, сечовини, тригліцеридів у крові, гіперхолестеринемія.
·Підвищення рівня сечової кислоти в крові та ризик загострення подагри.
·Синдром псевдо-Барттера при застосуванні надто високих доз тривалий час.
·Значна втрата рідини може призвести до гемоконцентрації з тенденцією до посилення процесів згортання крові та тромбозів, особливо у пацієнтів літнього віку.
·Тромбоцитопенія з потенційно підвищеною схильністю до кровотеч.
·Лейкопенія, еозинофілія.
·Депресія кісткового мозку, апластична анемія, гемолітична анемія, агранулоцитоз з підвищеною схильністю до інфекцій. Слід регулярно контролювати гемопоетичний статус.
Алергічні реакції, тяжкі анафілактичні, в т.ч. анафілактичний шок, та анафілактоїдні реакції.
Аритмії, артеріальна гіпотензія, в т.ч. ортостатична гіпотензія, васкуліти, в т.ч. некротичний васкуліт, тромбози.
Зниження апетиту/анорексія, подразнення слизової оболонки ротової порожнини та шлунка, сухість у роті, відчуття спраги, метеоризм, коліки, порушення моторики кишечнику/кишкова непрохідність (при тяжкій гіпокаліємії), нудота, блювання, діарея/запор, гострий панкреатит.
Головний біль/відчуття тиску в голові, запаморочення, вертиго, депресія, парестезії, зниження концентрації уваги, сплутаність свідомості, сонливість, слабкість, марення.

Загальні розлади: відчуття втоми, нездужання, гарячка, вроджені, спадкові та генетичні порушення. Збільшення ризику незарощення відкритої артеріальної протоки у недоношених дітей з респіраторним дистрес-синдромом при введенні фуросеміду у перші тижні життя.

Аналоги Фуросеміду

Лазикс, Лазикс Нео, Фуросемід Софарма, Фуросемід Дарниця.

Джерело: Державний реєстр лікарських засобів України. Інструкція публікується зі скороченнями винятково для ознайомлення. Перед застосуванням проконсультуйтеся з лікарем і уважно ознайомтеся з інструкцією. Самолікування може бути шкідливим для вашого здоров’я.

Фуросемід (Furosemid) Лікарські препарати

Фуросемід ― препарат сульфамідів, який пригнічує абсорбцію іонів Na + , K + , Cl – , котранспортер ізоформи NKCC2 в товстому висхідному відділі петлі Генле, зменшує об’єм міжклітинної рідини при захворюваннях серця і нирок (Huang X. et al., 2016). Було проведено проспективне багатоцентрове обсерваційне когортне дослідження, в якому брав участь 1291 пацієнт, якого було госпіталізовано до відділення невідкладної допомоги з гострою серцевою недостатністю. У результаті дослідження зафіксували, що у пацієнтів, яких раніше лікували діуретиками, що впливають на петлю Генле, частота летальних випадків у лікарні була нижчою, ніж у тих, які не приймали препарати цієї групи (Matsue Y. et al. 2017; Owen DRJ et al., 2015). Це підтверджує високу ефективність фуросеміду як представника даного класу діуретиків, як препарата, що сприяє виведенню рідини з організму.
Важливими індикаторами роботи нирки є нирковий кровообіг і швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ). Вони можуть бути порушені за рахунок активації тубулогломерулярного зворотного зв’язку або вивільнення реніну, особливо якщо ниркова функція вже порушена. Зміни внутрішньониркової ренінангіотензинової системи (РАС) визначаються різного роду захворюваннями (артеріальна гіпертензія, ендокринні гіпертензії). Фуросемід є специфічним стимулятором РАС: його введення зменшує позаклітинний об’єм і вміст іонів Na + і збільшує екскрецію його з сечею (Славнов В.М. та ін., 2013).
У дослідженнях in vivo і in vitro продемонстровано здатність фуросеміду пригнічувати карбоангідразу. При цьому механізм інгібування різних форм карбоангідрази відрізняється. Пригнічення карбоангідрази I призводить до розширення судин і зниження артеріального тиску (Hoffmann J. 2017; Puscas I. et al., 1999). Фуросемід також є антагоністом рецепторів ГАМК (Jackel C. et al., 1998; Fan P.C. et al., 2018). ГАМК-рецептори беруть участь у деяких каскадах сигнальної трансдукції, таких як каскад кінази, що активується мітогеном (Panet R. еt al., 2006).
Сьогодні існують дані про підвищення рівня реніну в плазмі крові, однак дані про вплив фуросеміду на компоненти внутрішньониркової РАС відсутні. Це стосується внутрішньотубулярного і внутрішньониркового рівня ангіотензину ІІ, який суттєво перевищує плазмовий рівень (Braam B. et al., 1993; Seikaly M.G. et al., 1990). У результаті двох досліджень було встановлено, що введення блокатора ферменту (АПФ) каптоприлу перед фуросемідом у пацієнтів з серцевою недостатністю сприяло зниженню у них екскреції іонів Na + з сечею (Flapan A.D. et al., 1991; McLay J.S. et al., 1993). Таким чином, блокатор РАС викликав натрійуретичну відповідь у пацієнтів із серцевою недостатністю.
Фуросемід може безпосередньо активувати симпатичну нервову систему нирок (Petersen J.S. et al., 1995) незалежно від РАС. Пряма активація симпатичної нервової системи фуросемідом цілком може бути викликана зміною середовища біля аферентного нерва ниркового інтерстицію (Genovesi S. et al., 1993).
K. Loutzenhiser і співавтори встановили, що фуросемід впливає на міогенну відповідь, порушуючи тим самим ауторегуляцію. Будь-яке ослаблення міогенної відповіді могло б зробити екскрецію Na + при введенні фуросеміду більш залежною від ниркового перфузійного тиску. Це особливо актуально в умовах скупчення рідини і гіпотензії при прогресуючій серцевій недостатності, при якій буде застосовуватися фуросемід.
У цілому фуросемід може порушувати ниркову ауторегуляцію. Як уже було зазначено, фуросемід може блокувати чутливість системи тубулогломерулярної відповіді до іонів Сl – в щільній плямі. Це може деактивувати систему тубулогломерулярної відповіді і підвищувати рівень гломерулярної фільтрації нефрона. Фуросемід підвищує доставку NaCl в щільну пляму і може активувати систему тубулогломерулярної відповіді, знижуючи рівень гломерулярної фільтрації.
Діуретична дія фуросеміду здійснюється різними шляхами. Однак важливо відзначити, що він здатний викликати натрійурез у пацієнтів з декомпенсованою серцевою недостатністю, тим самим приводячи до поліпшення показника діастолічного тиску. Очевидно, що зниження артеріального тиску і ниркового перфузійного тиску обмежує сечогінну дію препарату, однак цей факт не описаний при нормоволемічних і гіперволемічних станах.
Фуросемід може викликати погіршення роботи нирок в осіб з гострою серцевою недостатністю (Metra M. et al., 2008) і зміну рівня гломерулярної фільтрації у здорових осіб (Andreasen F. et al., 1984). Дуже сильна і коротка дія фуросеміду пов’язана з утриманням іонів Na + . При цьому інформація щодо факторів, що впливають на транспорт в петлі Генле і чутливість щільної плями до хлоридів, вивчені недостатньо. Це важливо для розуміння процесів тубулогломерулярного зворотного зв’язку (Johnston P.A. et al. 1992) і регуляції виділення реніну (Kelly R.A. et al., 1983).
Що стосується системних ефектів, механізм вазодилатації, супроводжуваний неспецифічним пригніченням NKCC і змінами адаптаційних реакцій венозного кровотоку, не зовсім зрозумілий. Повторне введення фуросеміду викликає короткочасну (феномен гальмування, гостру діуретичну резистентність) і довгострокову (хронічну діуретичну резистентність) адаптацію, механізми якої невідомі. Модуляція експресії і активності NKCC при нирковій та серцевій недостатності добре вивчені.

Вектори дії NKCC і фуросемід

Фуросемід, що блокує NKCC, займає важливе місце в терапії перевантажень рідиною, особливо при захворюваннях нирок і серцевої недостатності (House A.A. et al., 2010). З усіх препаратів, які пригнічують NKCC в петлі Генле, фуросемід застосовується найбільш часто (Hunt S.A. et al., 2005; Castellano G.C. et al., 2016). Проте є ще питання щодо внутрішньониркової і системної дії фуросеміду, включаючи його основні мішені NKCC1 і NKCC2.
Існує 2 ізоформи гена, що кодує NKCC: NKCC1 і NKCC2. Ізоформа NKCC1 міститься в найрізноманітніших тканинах, включаючи базолатеральну мембрану секреторного епітелію, клітини гладких м’язів, фібробласти і еритроцити (Haas M., 1994). При цьому в ендотеліальних клітинах судин підвищення позаклітинного тонусу до 10 мОм може викликати значну стимуляцію активності NKCC, що, у свою чергу, збільшує об’єм клітин. Навпаки, ізоформа NKCC2 локалізована виключно в нирці, де вона знаходиться в мембрані трубчастих епітеліальних клітин товстої висхідної частини петлі Генле і щільній плямі. Щонайменше три (NKCC2A, NKCC2B і NKCC2F) різні повнорозмірні ізоформи NKCC2 отримані шляхом диференційного сплайсингу. Кожна ізоформа експресується по-різному вздовж товстої висхідної частини петлі Генле (Oppermann M. et al., 2007).

Від чого залежить явище гострої діуретичної резистентності фуросеміду?

Феномен гальмування полягає в ослабленні реакції на фуросемід після першої дози і вважається фізіологічною відповіддю для уникнення зменшення об’єму міжклітинної рідини. Деякі дані свідчать про те, що цьому можна запобігти, відновлюючи спричинену діуретиками втрату міжклітинної рідини (Brater D.C., 1998).
У короткостроковій терапії більш виражене зменшення об’єму призводить до більш інтенсивних компенсаторних механізмів для збереження міжклітинної рідини, що було позначено як гостра діуретична резистентність (Hammarlund M.M. et al., 1985). Феномен гальмування і короткочасний опір можуть бути викликані постдіуретичним утриманням іонів Na + (Missouris C.G. et al. 1998).
Неповне розуміння механізму гальмування і гострої резистентності зумовлює відсутність ефективних стратегій, спрямованих на запобігання цим явищам. Стратегія може полягати в тому, щоб вводити фуросемід безперервно і в/в, забезпечуючи стабільну доставку препарату до ниркових тубул. Результати деяких досліджень свідчать, що безперервна інфузія фуросеміду більш ефективна для зменшення об’єму позаклітинної рідини при серцевій недостатності і сильному перевантаженні організму рідиною (Pivac N. et al., 1998; Ostermann M. et al., 2007). Однак результати ширшого дослідження пацієнтів із серцевою недостатністю не продемонстрували, що безперервне в/в введення фуросеміду було більш ефективним щодо зменшення перевантаження об’ємом, ніж болюсні ін’єкції (Felker G.M. et al., 2011).

Чи може тривале застосування фуросеміду призвести до посилення реабсорбції в інших сегментах нефрона?

При тривалому застосуванні фуросеміду завдяки деяким механізмам його дії можливе посилення реабсорбції в інших сегментах, крім петлі Генле. Тіазиди застосовують для блокування адаптованої реабсорбції іонів Na + в дистальній частині нефрона для посилення діуретичного ефекту при тривалій терапії фуросемідом (Asare K. et al., 2009; Ellison D.H. et al., 1991).
Перш за все фуросемід може підвищити експресію переносників Na + в іншому сегменті. Тривале застосування фуросеміду може збільшити вміст NKCC2 в прямих дистальних канальцях і в проксимальних канальцях (Kim G.H. et al., 2004). Більш того, інфузія фуросемідом збільшує вміст всіх трьох субодиниць епітеліального Na + -каналу в сполучних канальцях, коркових збірних протоках, зовнішніх мозкових збірних протоках і внутрішніх мозкових збірних протоках (Na K.Y. et al., 2003). Постійне введення фуросеміду також було пов’язано з підвищеною експресією іонів Na + , K + , АТФази в дистальних звивистих канальцях і в канальцях кортикального шару (Scherzer P. et al., 1987), припускаючи можливість підвищеної здатності реабсорбції Na + у цих сегментах. Однак було встановлено, що застосування мікропунктури фуросеміду підсилює реабсорбційну здатність дистального сегмента тільки у щурів під час зменшення кількості іонів Na + (Shirley D.G. et al., 1996).
По-друге, фуросемід може призвести до гіпертрофії трубчастих сегментів. Введення фуросеміду протягом 6–7 днів викликає гіпертрофію дистальних канальців. Ця гіпертрофія пов’язана зі збільшенням транспортної здатності Na + (Ellison D.H. et al., 1991). Безперервна інфузія фуросеміду призводить до значного збільшення розміру дистальних клітин (Ellison D.H. et al., 1991), дистальних канальців. При тривалому застосуванні фуросеміду у людей була продемонстрована аналогічна адаптація дистальних звивистих канальців. Як компенсаторний процес, Na + , який виходить з петлі Генле, може частково реабсорбуватися в більш дистальних ділянках, зменшуючи загальний діурез (Kaissling B. et al., 1998). Індуковане фуросемідом підвищення концентрації дистального Na + є стимулом для зростання епітеліальних клітин у дистальних канальцях у тварин.
Проксимальна канальцева реабсорбція іонів Na + у відповідь на лікування фуросемідом може, з одного боку, бути зменшена прямою дією даного препарату або, з іншого, ― посилена непрямим впливом фуросеміду, щостимулює ренін і ангіотензин II. У результаті досліджень було зафіксовано, що у собак фуросемід не впливав на реабсорбцію іонів Na + в проксимальних канальцях, але зменшував ШКФ. Тим часом фуросемід інгібував реабсорбцію сольового розчину в проксимальних канальцях, так що зниження ШКФ могло б приховати вплив фуросеміду на проксимальну канальцеву реабсорбцію (Knox F.G. et al., 1969). У результаті мікропунктурних досліджень на собаках і мавпах не встановлено факт зменшеної реабсорбції проксимальних канальців при короткочасному введенні фуросеміду. Однак введення фуросеміду пригнічує реабсорбцію проксимальних канальців у щура, тому слід дотримуватися великої обережності для запобігання ретроградному затіканню рідини з канальців (Brenner B.M. et al., 1969). Результати іншого дослідження на щурах вказують на відсутність інгібування реабсорбції, якщо швидкість фільтрації не була знижена на 50% від норми (Deetjen P. et al., 1965). Усі ці дослідження мають деякі обмеження. Наприклад, повторний відбір проб трубчастої рідини з використанням методів зупинного потоку для аналізу сегментарної реабсорбції труб має обмеження, так як вони можуть змінити реабсорбцію в нижчих сегментах (Dirks J.H. et al., 1996).

Фуросемід сьогодні

Фуросемід випускають у формі таблеток і в формі розчину для ін’єкцій. У результаті дослідження було встановлено, що таблетована форма зручна для застосування, але підібрати більш точну дозу препарату для конкретного пацієнта, застосовуючи фуросемід в таблетках, непросто. Дослідження проводили з урахуванням віку, маси тіла пацієнта і дози препарату. У ході цього дослідження порівнювали таблетки фуросеміду з так званою рідкою лікарською формою фуросеміду для прийому всередину (за допомогою ентеральних шприців). Підібрати дозу для конкретного пацієнта, застосовуючи ентеральну рідку лікарську форму, було набагато легше, підібрана доза виявилася точнішою (Balsara J., Fletcher P., 2016).

Висновки

Фуросемід ― відомий діуретик, який застосовують при перевантаженні рідиною організму, що супроводжує захворювання серця і нирок. Препарат пригнічує NKCC у товстому висхідному кінцевому відділі петлі Генле. Діуретичний ефект фуросеміду досягається різними шляхами. Препарат діє на РАС, карбоангідразу, активує симпатичну нервову систему нирок, фуросемід також є антагоністом рецепторів ГАМК. Повторне введення фуросеміду викликає короткочасну (феномен гальмування, гостру діуретичну резистентність) і довгострокову (хронічну діуретичну резистентність) адаптацію, механізми якої невідомі. Тому важливими є шляхи подолання резистентності організму до фуросеміду при лікуванні пацієнтів із захворюваннями серця і нирок.