Флуконазол: запитання та відповіді

Флуконазол — це протигрибковий препарат, який належить до класу триазолів. Лікарський засіб пригнічує ферменти системи цитохрому Р450, необхідні для синтезу ергостеролу — структурного компонента мембрани грибкової клітини. Що важливо, флуконазол набагато селективніший до грибкових ферментів системи цитохрому Р450, ніж до людських. Активний щодо мікроскопічних патогенних грибів та деяких найпростіших.

Які збудники чутливі до флуконазолу?

Найбільш поширеним показанням до призначення флуконазолу є кандидоз. Флуконазол є ефективним при ураженнях різноманітними штамами Candida spp. різної локалізації (включаючи вісцеральний кандидоз).

Окрім кандидозів, флуконазол призначається для лікування пацієнтів з криптококкозом (Cryptococcus neoformans, включаючи внутрішньочерепні інфекції), мікроспорією (Microsporum spp.), трихофітією (Trichophytum spp.), бластомікозу (Blastomyces dermatitidis), кокцидіозом (Coccidioides immitis, включаючи внутрішньочерепні інфекції), паракокцидіозом (Paracoccidioides brasiliensis) та гістоплазмозом (Hystoplasma capsulatum).

При яких захворюваннях застосовують флуконазол?

Флуконазол застосовують для лікування пацієнтів з:

• криптококовим менінгітом;
• кокцидіодомікозом;
• інвазивними кандидозами;
• кандидозом слизової оболонки, включаючи кандидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу;
• кандидурією, хронічним кандидозом шкіри та слизової оболонки;
• хронічним атрофічним кандидозом (кандидоз, викликаний використанням зубних протезів) при неефективності місцевих стоматологічних гігієнічних засобів;
• вагінальним кандидозом, гострим або рецидивуючим, коли місцева терапія є недоречною;
• кандидозним баланітом, коли місцевої терапії недостатньо;
• дерматомікозом, включаючи мікоз стоп, мікоз гладкої шкіри, паховий дерматомікоз; різнобарвним лишаєм та кандидозними інфекціями шкіри, коли системна терапія є недоречною;
• дерматофітний оніхомікоз, коли застосування інших лікарських засобів є недоречним.

Флуконазол застосовують для профілактики:

• рецидивів криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку;
• рецидивів кандидозу ротоглотки або стравоходу у ВІЛ-інфікованих хворих із високим ризиком його розвитку;
• рецидивів вагінального кандидозу (≥4 випадки на рік);
• кандидозних інфекцій у пацієнтів з тривалою нейтропенією (наприклад хворі на злоякісні захворювання крові, які отримують хіміотерапію, або при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин).

У яких формах випускається флуконазол?

Флуконазол випускається у формі твердих капсул або таблеток, вкритих оболонкою, для прийому всередину з дозою діючої речовини 50, 100, 150 або 200 мг. Існує розчин для інфузій флуконазолу з концентрацією 2 мг/мл. Розчин для інфузій випускається об’ємом 50, 100 або 200 мл. Також існує гель для зовнішнього застосування, який містить флуконазол у концентрації 5 мг/г (Фуцис гель).

Як приймати флуконазол при кандидозі горла?

При орофарингеальному кандидозі дорослим зазвичай призначають по 50–100 мг флуконазолу 1 раз на добу протягом 7–14 днів. У хворих із вираженим пригніченням імунітету лікування, за потреби, продовжують протягом більш тривалого часу. При атрофічному кандидозі слизової оболонки ротової порожнини, зумовленому носінням зубних протезів, препарат зазвичай призначають у дозі 50 мг 1 раз на добу протягом 14 днів у поєднанні з місцевими антисептичними засобами для обробки протезу.

Як приймати флуконазол?

Найбільш поширений спосіб застосування флуконазолу — препарат у дозі 150 мг приймають внутрішньо одноразово. Таблетку/капсулу ковтають повністю і запивають достатньою кількістю води, незалежно від їди. Такий спосіб підходить при гострому місцевому кандидозі. В інших випадках дозу, режим введення та тривалість курсу лікування визначає лікар.

Як приймати флуконазол дітям?

Флуконазол призначають дітям від народження при кандидозах слизових оболонок (кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу), інвазивних кандидозах, криптококовому менінгіті та для профілактики кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Препарат можна застосовувати як підтримувальну терапію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей з високим ризиком його розвитку.

Діти віком старше 12 років. Залежно від маси тіла та пубертатного розвитку лікарю слід оцінити, яка доза (для дорослих або для дітей) є оптимальною для пацієнта. Клінічні дані свідчать, що в дітей кліренс флуконазолу вищий у порівнянні з дорослими. Застосування доз 100; 200 та 400 мг у дорослих та доз 3; 6 та 12 мг/кг у дітей призводить до досягнення порівнянної системної експозиції.

Діти у віці 28 днів — 11 років. Кандидоз слизових оболонок: початкова доза становить 6 мг/кг/добу, підтримувальна — 3 мг/кг/добу. Початкову дозу можна застосовувати в 1-й день з метою швидшого досягнення рівноважної концентрації.

Для точного дозування дітям молодшого віку рекомендується вводити препарат внутрішньовенно, а для дітей старшого віку — розчиняти таблетку, що диспергується, у воді.

Коли виявляється ефект флуконазолу?

Якщо йдеться про одноразове застосування при гострому кандидозі, то препарат діє досить швидко — вже через 0,5–1,5 год після прийому в плазмі крові досягаються максимальні концентрації препарату. Період напіввиведення флуконазолу становить близько 30 год. Тому після одноразового прийому концентрація в організмі є достатньою, щоб досягти повноцінної елімінації збудника.

Як приймати флуконазол при молочниці?

При вагінальному кандидозі (молочниця) флуконазол приймають одноразово внутрішньо в дозі 150 мг. Для зниження частоти рецидивів захворювання препарат приймають у дозі 150 мг один раз на місяць. Тривалість терапії визначають індивідуально; вона варіює в діапазоні 4–12 міс. При кандидозному баланіті призначають флуконазол одноразово в дозі 150 мг внутрішньо. Однак рішення про застосування такої дози або вибір іншого режиму лікування приймає лікар.

Як приймати флуконазол при інфекціях, пов’язаних з імунодефіцитом?

При криптококовому менінгіті та криптококових інфекціях іншої локалізації в 1-й день зазвичай призначають 400 мг, а потім продовжують лікування у дозі 200–400 мг 1 раз на добу. Тривалість терапії при криптококових інфекціях залежить від досягнутого клінічного та мікологічного ефекту; при криптококовому менінгіті його зазвичай продовжують не менше 6–8 тиж. Для профілактики рецидиву криптококового менінігіту у хворих на СНІД (після завершення курсу первинного лікування) терапію флуконазолом у дозі 200 мг/добу можна продовжувати протягом досить тривалого періоду. При лікуванні дітей з криптококовою інфекцією рекомендована доза флуконазолу становить 6–12 мг/кг/добу залежно від тяжкості захворювання.

Як приймати флуконазол при грибкових ураженнях шкіри?

При інфекціях шкіри, включаючи мікози стоп, гладкої шкіри, пахової області, та кандидозних інфекціях рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на тиждень або 50 мг 1 раз на добу. Препарат призначають у формі таблеток або капсул для прийому всередину. Тривалість терапії зазвичай становить 2–4 тиж, проте при мікозі стоп може знадобитися більш тривале лікування (до 6 тиж). При висівковому лишаї рекомендована доза становить 300 мг 1 раз на тиждень протягом 2 тиж; деякі хворі потребують прийому третьої дози флуконазолу — 300 мг, тоді як у ряді випадків виявляється достатнім одноразовий прийом 300–400 мг препарату. Альтернативною схемою лікування є застосування препарату по 50 мг 1 раз на добу протягом 2–4 тиж.

При оніхомікозі (tinea unguium) рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на тиждень. Лікування слід продовжувати до повної заміни ураженого нігтя здоровим. Для повторного відростання нігтів на пальцях рук і ніг зазвичай потрібно 3–6 і 6–12 місяців відповідно, проте швидкість росту нігтів може варіювати в широких межах у різних осіб, а також залежно від віку. Встановлено, що у нігтьовій пластині флуконазол визначається протягом 6 міс після завершення курсу лікування. Після успішної терапії хронічних інфекцій, що важко піддаються терапії, іноді спостерігається зміна форми нігтів.

Для лікування пацієнтів з інфекціями шкіри також можна використовувати гель із флуконазолом для місцевого застосування. Гель наносять 1 раз на добу і злегка втирають в уражену ділянку шкіри протягом 103 тиж.

Як приймати флуконазол при інших мікозах?

При глибокому ендемічному мікозі може знадобитися тривале (до 2 років) застосування препарату в дозі 200–400 мг/добу. Тривалість терапії визначають індивідуально; зазвичай вона становить 11–24 міс при кокцидіоідомікозі, 2–17 міс — у разі паракокцидіоідомікозу, 1–16 міс — при споротрихозі та 3–17 міс — при гістоплазмозі.

Як застосовувати флуконазол у разі прийому антибіотиків?

Якщо курс антибактеріальної терапії не перевищує 10 днів, то зазвичай не потрібно додатково застосовувати протигрибкові препарати. Однак якщо людина перенесла тяжке інфекційне захворювання та протягом курсу лікування кілька разів змінювалася схема антибактеріальної терапії, то може виникнути потреба в додатковому застосуванні флуконазолу. Флуконазол застосовують курсом паралельно з антибактеріальною терапією або після завершення курсу приймають одноразово і доповнюють схему пробіотиками. Дозу та оптимальний режим лікування підбирає лікар залежно від індивідуальної клінічної картини.

Які побічні ефекти можуть спостерігатися при прийомі флуконазолу?

Часті побічні реакції при застосуванні флуконазолу: головний біль, біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, висипання на шкірі, підвищення рівня аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази та лужної фосфатази в крові. Рідко відзначали алергічні реакції, що є проявом індивідуальної непереносимості.

У яких випадках протипоказаний флуконазол?

Флуконазол протипоказаний у період вагітності та годування грудьми. Також флуконазол не приймають одночасно з терфенадином, цизапридом, астемізолом, пімозидом, хінідином та еритроміцином через можливі лікарські взаємодії.

Усі відповіді про Флуконазол

Флуконазол допомагає при грибкових захворюваннях організму. Він лікує мікози (грибок) шкіри, слизових оболонок і нігтів. Показання до застосування Флуконазолу:

• нігтьовоий грибок (флуконазол допомагає від грибка нігтів на руках і ногах);
• грибок/мікоз стопи (грибок на ногах може призвести також до розвитку оніхомікозу, який теж може бути чутливий до флуконазолу).

Також засіб зустрічається у незначних лікарів при:

• лишаї;
• баланиті;
• баланопоститі;
• свербінні, викликаному грибком;
• вагінальному кандидозі (молочниці);
• ВІЛ;
• грибковій себореї;
• орофарингеальному кандидозі (молочниця у порожнині рота);
• кандидозі горла;
• стоматиті;
• грибковій ангіні;
• грибковому отиті;
• кандидозному глоситі;
• кандидозі кишечника;
• себорейного дерматиту (у тому числі від лупи);
• вуграх, викликаних мікозом шкіри;
• кандидозі стравоходу;
• дисбактеріозі кишечника;
• різнобарвному (кольоровому) лишаї;
• хронічному кандидозі (молочниці);
• кандидозному циститі;
• мікроспоріях (стригучий лишай);
• грибковій пневмонії;
• кандидозному кольпіті;
• криптококовому менінгіті;
• кандидамікотичному уретриті.

Багато патологій вимагають лікування антибіотиками, у зв’язку з цим з’являється ризик розвитку грибкових патологій. Тому флуконазол може призначатися при антибіотикотерапії:

• гайморита;
• хламідіоза;
• гастрита;
• гарднереллеза;
• тонзиліта.

Скільки приймати флуконазол від грибка нігтів

При лікуванні оніхомікозу рук, препарат застосовується від трьох місяців до півроку в дозуванні 150 мг раз на тиждень. Якщо лікують оніхомікоз ніг, тривалість лікування може бути продовжено від півроку до року. Флуконазол при лікуванні грибка нігтів не є монотерапією: лікування повинно бути комплексним, і місцевим, і системним.

Як приймати флуконазол при молочниці

Застосування флуконазолу від молочниці повинно бути правильно дозованим і регулярним. Це дозволить добитися стійкого лікарського ефекту. Курс лікування молочниці флуконазолом призначається індивідуально, у залежності від типу патології і її тяжкості.

Як пити флуконазол при інвазивних кандидозах

Навантажувальна доза в перший день лікування становить 800 мг, після чого протягом двох тижнів приймають підтримуючу дозу в кількості 400 мг на добу. Рекомендована тривалість лікування становить мінімум 14 днів після перших негативних результатів культури крові і зникнення симптоматики кандидемії.

Як приймати флуконазол при кандидозі горла і рота

Навантажувальна доза становить 200-400 мг у перший день, а підтримуюча — 100-200 мг на добу. Лікування, як правило, триває від тижня до трьох тижнів до досягнення ремісії. При наявності у пацієнта важкого імунодефіциту тривалість лікування може бути збільшена.

Як приймати флуконазол при кандидозі стравоходу

Навантажувальна доза в перший день становить від 200 до 400 мг, підтримуюча — 100-200 мг флуконазолу на добу. Тривалість терапії варіює від двох тижнів до місяця, поки не буде досягнута ремісія. Тривалість лікування може бути збільшена для хворих, які страждають важким імунодефіцитом.

Як приймати флуконазол від молочниці і кандидурії

Рекомендована доза становить 200-400 мг на добу з тривалістю лікування від тижня до трьох тижнів. Тривалість лікування може бути збільшена для пацієнтів з важким імунодефіцитом.

Як приймати флуконазол при хронічному атрофічному кандидозі

Рекомендована доза становить 50 мг на добу протягом двох тижнів.

Як приймати флуконазол при хронічному кандидозі шкіри і слизових оболонок

Дозування флуконазолу від хронічної молочниці шкіри і слизових оболонок становить 50-100 мг на добу, а тривалість лікування становить до 28 днів, але може бути збільшена в залежності від ступеня тяжкості інфекції або зниження імунітету.

Спосіб застосування флуконазолу при ВІЛ

Дозування флуконазолу для попередження рецидиву молочниці слизових оболонок (ротоглотки, стравоходу) у пацієнтів з ВІЛ становить 100-200 мг на добу або 200 мг тричі на тиждень. Тривалість терапії не обмежена.

Флуконазол від грибка нігтів

Флуконазол при оніхомікозі дерматофітійної природи застосовується всередину досить тривалий час. Важливо проводити лікування під контролем лікаря. Препарат застосовується у комплексі з зовнішніми протигрибковими засобами, а також важливо регулярно обробляти взуття.

Як приймати флуконазол від грибка нігтів на руках і ногах

Схема прийому флуконазолу при грибку нігтів на руках: капсула в дозуванні 150 мг приймається один раз в тиждень від трьох місяців до півроку поспіль.

Як приймати флуконазол при грибку нігтя на стопі: протягом шести-дванадцяти місяців раз на тиждень регулярно приймати по одній капсулі препарату у дозуванні 150 мг.

Флуконазол при запущеному грибку нігтів застосовується у комплексі з зовнішніми протигрибковими засобами протягом тривалого часу під контролем лікаря.

Коли приймати флуконазол

Засіб рекомендується застосовувати при остаточно діагностованих мікозах шкіри, слизових оболонок і нігтів при відсутності протипоказань.

Як приймати флуконазол при молочниці у жінок

При розвитку вагінального кандидозу досить застосування однієї капсули препарату в дозуванні 150 мг. Ліки можна пити у будь-який час доби незалежно від прийому їжі, запиваючи достатньою кількістю води.

Спосіб застосування флуконазолу: до їжі або після

Не має значення, коли приймати флуконазол: до їжі, під час або після. Так як препарат має високий ступінь абсорбції та біодоступність, флуконазол виявляє лікарську активність при застосуванні незалежно від прийому їжі.

Як приймати флуконазол для чоловіків

Спосіб застосування флуконазолу для чоловіків ніяк не відрізняється від застосування у жінок. Препарат призначений для пацієнтів обох статей.

При генітальному кандидозі флуконазол приймається у кількості однієї капсули з дозуванням 150 мг. Таку ж дозування можна випити одноразово після статевого акту з партнером, який хворів на кандидоз.

Від чого таблетки флуконазолу

Таблетки флуконазолу допомагають від молочниці шкіри і слизових, а також грибка нігтів різної локалізації.

Як приймати флуконазол 150 мг при молочниці

Схема прийому флуконазолу при молочниці дуже проста і легко запам’ятовується.

Флуконазол у дозі 150 мг приймається всередину одноразово. Препарат потрібно запивати достатньою кількістю чистої води. Застосування ліків не залежить від прийому їжі.

Як приймати флуконазол при прийомі антибіотиків

Флуконазол при дисбактеріозі дозується залежно від ступеня вираженості патології та її локалізації. Від виникаючої після антибактеріальної терапії молочниці, достатньо 1 таблетки або капсули препарату у дозуванні 150 мг. Якщо молочниця поновлюється періодично, дозування препарату збільшують і тривалість лікування становить 2 тижні.

Бажано приймати флуконазол після антибіотиків, якщо молочниця вже виникла. Кандидоз виникає не обов’язково, а ось навантаження на печінку при такій кількості ліків забезпечена. Флуконазол для профілактики при прийомі антибіотиків призначається лікарем.

Чи допомагає флуконазол від грибка нігтів

Так, якщо застосовувати препарат у правильних дозах і в комплексі з іншими лікарськими засобами.

Чи можна флуконазол при вагітності

За даними обсерваційного дослідження, флуконазол на ранніх термінах вагітності (у першому триместрі) може підвищити ризик спонтанного аборту.

Дослідження препарату на тваринах призводило до репродуктивної токсичності.

При застосуванні жінками високих доз препарату під час вагітності (400-800 мг на добу) протягом декількох місяців лікування кокцідіоідоза спостерігалася велика кількість вроджених патологій у дітей: брахіцефалія, дисплазія вушної раковини, збільшення переднього тім’ячка, викривлення стегна, плечопроменевий синостоз. Однак достовірних даних про зв’язок флуконазолу при вагітності і цих патологій немає.

У зв’язку з вищеописаним, не рекомендується застосовувати флуконазол при вагітності на ранніх термінах, а також у 2 і 3 триместрі. Не слід застосовувати звичайні дози препарату і короткострокові курси лікування їм в період виношування плоду за винятком крайньої необхідності.

Відповідно, на питання « чи можна флуконазол вагітним » можна відповісти так: застосування препарату слід уникати, за винятком важких і потенційно загрожуючих життю грибкових інфекцій. При призначенні препарату слід враховувати співвідношення потенційного ризику для плода і передбачуваної користі для жінки.

Курс лікування флуконазолом

Тривалість терапії залежить від типу і ступеня тяжкості патології, віку, а також індивідуальних особливостей організму пацієнта.

Флуконазол — для жінок?

Ні, препарат застосовується пацієнтами обох статей за показаннями.

Чи допомагає флуконазол від молочниці

Так, препарат ефективно і безпечно лікує кандидоз різної етіології.

Флуконазол антибіотик чи ні?

Ні, препарат відноситься до протигрибкових засобів і антибіотиком флуконазол не є.

Чи застосовують флуконазол з антибіотиками?

Так, засіб призначається у комбінації з антибактеріальними препаратами для комплексної терапії бактеріальних і грибкових патологій.

Чи буває флуконазол для чоловіків?

Флуконазол для чоловіків і жінок нічим не відрізняється, його можна застосовувати пацієнтам обох статей. Для профілактики флуконазол застосовують і чоловікам, і жінкам.

З якого віку можна флуконазол

Препарат дозволений до застосування з народження. Призначається лікарем у відповідній лікарській формі.

Флуконазол гормональний чи ні?

Ні, препарат не відноситься до гормональних лікарських засобів.

Скільки таблеток у пачці флуконазолу

Кількість таблеток або капсул у пачці залежить від дозування і виробника препарату. Мінімальна кількість — одна таблетка в дозуванні 150 мг.

Флуконазол пити вранці або ввечері?

Час застосування флуконазолу від молочниці і оніхомікозів не має клінічного значення.

Алергія на флуконазол

Індивідуальна непереносимість препарату зустрічається, але рідко. При цьому виявляються алергічні та анафілактоїдні реакції: шкірний висип, еритема, кропив’янка, свербіж шкіри, набряк обличчя, синдром Стівенса-Джонсона, синдром Лайєлла, ангіоневротичний набряк.

Чи буває флуконазол мазь від грибка нігтів

Ні, флуконазол у формі зовнішньої мазі не випускається. Є інший антимікотичний засіб із співзвучною назвою — клотримазол.

Як пити таблетки флуконазол

Їх потрібно запивати достатньою кількістю води незалежно від прийому їжі і часу доби.

Флуконазол 150 при молочниці

При генітальному кандидозі дозування у кількості 150 мг одноразово, як правило, є достатньою терапевтичною дозою. Капсулу препарату потрібно запити чистою водою, ліки приймається у будь-який час доби незалежно від прийому їжі.

Флуконазол від лишаю у людини

Засіб успішно використовується при лікуванні висівкоподібного (різнобарвного) лишаю.

Як приймати флуконазол при лишаю

При лишаю препарат використовують у дозуванні 300 мг раз на тиждень протягом двох тижнів поспіль. У деяких випадках пацієнти потребують додаткової дози препарату, третьої, у той час як в деяких випадках одноразового застосування 300-400 мг флуконазолу від лишаю досить для лікарського ефекту.

Флуконазол при аспергільозі

Препарат при аспергільозі неефективний, так як збудники роду Aspergillus до нього не чутливі.

Застосування флуконазолу у дітей

Дозування флуконазолу дітям залежить від типу патології і ваги дитини. Призначають флуконазол новонародженим, дозволено застосування народження, якщо дитина доношена. Флуконазол немовляті призначають у дозуванні 6 мг/кг на добу. Та ж дозування флуконазолу для дітей призначається з 15 днів до 11 років.

При кандидозі слизових оболонок початкова доза становить 6 мг/кг ваги один раз на добу, після чого призначається підтримуюча доза в два рази менше — 3 мг/кг один раз на добу.

Флуконазол дітям при криптококовому менінгіті і інвазивних кандидозах призначається таким чином:

• початкова доза становить 6-12 мг/кг на добу залежно від ступеня тяжкості патології;
• підтримуюча доза, що попереджає рецидив криптококового менінгіту у дітей з високим ризиком розвитку — 6 мг/кг на добу;
• флуконазол для профілактики молочниці у дітей з імунодефіцитом варіює від 3 до 12 мг/кг на добу (дозування флуконазолу дітям розраховується виходячи з вираженості і тривалості індукованої нейтропенії).

Флуконазол дітям при молочниці та інших патологіях найчастіше призначається у формі порошку для приготування суспензії. Не слід перевищувати максимальну добову дозу препарату.

Флуконазол і печінка

Препарат з обережністю застосовують при печінковій недостатності. Якщо препарат був призначений на тривалий час, у ході терапії потрібно контролювати показники крові, функцію нирок і печінку. Якщо виникають якісь порушення, слід припинити застосування ліків. Токсичний вплив флуконазолу на печінку, як правило, можна зупинити, і пропадає після припинення застосування ліків.

Чи можна пити флуконазол кожен день

Це залежить від типу патології, яку лікують, і її тяжкості. При безлічі патологій препарат призначається для застосування щодня. Однак при деяких видах кандидозов достатньо одноразового застосування.

Чи можна флуконазол чоловікам

Так, і навіть потрібно, якщо для цього є показання.

Чи можна флуконазол з алкоголем

Флуконазол і алкоголь абсолютно несумісні. Вживання спиртного при застосуванні флуконазолу може призвести до виникнення токсичного ефекту на організм, проблемами з роботою серця, нирок і печінки (збільшується ризик недостатності цих органів). Можливий розвиток серйозних анафілактичних реакцій.

Флуконазол 150: чи можна пити алкоголь

Будь-які дози флуконазолу несумісні зі спиртним. Алкоголь можна пити тільки через кілька діб після лікування, так як у флуконазолу досить тривалий період виведення з організму.

Чи можна флуконазол при годуванні груддю

Флуконазол при грудному вигодовуванні протипоказаний, якщо інакше не був призначений лікарем. Це пов’язано з тим, що флуконазол при ГВ здатний проникати в молоко і досягати такої ж концентрації, що і в плазмі крові. Тому при призначенні, лікар оцінює потенційний ризик для дитини і очікувану користь для матері.

Препарат выпускается в таких лекарственных формах, как капсулы, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь, раствор для инфузий, сироп, таблетки.

Флуконазол не выпускается в растворах для ногтей или полоскания, свечах, каплях в уши, нос или глаза.

Як приймати при молочниці капсули флуконазолу

При появі генітальної молочниці достатньо одноразового прийому у дозі 150 мг. Інші форми кандидозів можуть зажадати підвищення дози або тривалості застосування.

Флуконазол — для лікування горла?

Препарат може застосовуватися у терапії кандидозу горла, проте не лікує інші патології цій частині організму.

Чи шкідливий флуконазол

При правильному застосуванні препарату, флуконазол шкоди не принесе. Важливо пити ліки за призначенням лікаря, попередньо уважно ознайомившись з інструкцією.

Протипоказання флуконазолу

Препарат не рекомендується приймати якщо:

• у пацієнта є гіперчутливість до флуконазолу та інших азольних сполук в анамнезі, або до інших компонентів ліків;
• пацієнтка вагітна або годує грудьми (без призначення лікаря);
• пацієнт лікується терфенадином, цизапридом, астемізолом, пімозидом, хінідином або еритроміцином.

Чим зняти алергію на флуконазол

При виникненні алергічної реакції застосування препарату слід припинити. Також потрібно випити антигістамінні препарати (наприклад, супрастин або ліки на основі левоцетиризину/ дезлоратадина), а при виникненні анафілактичної реакції — оперативно звернутися до лікаря.

Чи можна пити флуконазол для профілактики молочниці

Флуконазол для профілактики грибка можна пити, якщо у партнера була виявлена ​​молочниця. Також препарат можна пити при хронічних кандидозах, що виникають більше ніж чотири рази на рік. Флуконазол для профілактики грибкових інфекцій рекомендується пити пацієнтам з довготривалою нейтропенією.

Як діє флуконазол

Флуконазол — високоспецифічний препарат. Механізм дії флуконазолу такий: він блокує активність ферментів грибка, які залежні від цитохрому Р450. При цьому блокується перетворення ланостерола грибкових клітин в ергостерол і підвищується проникність мембрани клітин. Порушується її зростання і реплікація. Таким чином проявляється протигрибковий ефект.

Як часто можна приймати флуконазол

Це залежить від типу патологій і схильності до них. Якщо Ви — здорова людина і у вас рідко виявляються кандидози, то і в регулярному застосуванні протигрибкових ліків потреби немає. Однак при наявності ВІЛ і ризик розвитку опортуністичних інфекцій, а також при хронічних кандидозах і дерматомікозах, часте застосування флуконазолу можливо і навіть необхідно.

Наприклад, при генітальних кандидозах, які виникають частіше 4-х разів на рік, потрібно випити дозування 150 мг на 1, 4 і 7 день. Після цього таку ж дозу (підтримуюча доза) потрібно пити протягом півроку раз в тиждень.

При дерматомікозах потрібно випити 150 мг раз на тиждень або 50 мг один раз на добу. Тривалість терапії становить 2-4 тижні, а лікування грибка стопи може зайняти півроку.

Відповідно, частота застосування флуконазолу залежить від того, яку хворобу лікують.

Флуконазол не допомагає

Якщо препарат не надає очікуваного лікарського ефекту, потрібно ознайомитися з інструкцією виробника. Можливо, була підібрана неправильна дозування або кратність прийому. Якщо ж все вірно, потрібно звернутися до лікаря: можливо, флуконазол не чутливий до до типу конкретного патогена.

Через скільки починає діяти флуконазол

При терапії гострого кандидозу дуже важливо, як швидко флуконазол допомагає від молочниці. При застосуванні одноразової дози 150 мг, флуконазол максимально всмоктується в організм вже через 30 хвилин, максимум — півтора години. Лікарський ефект від препарату, як правило, помітний уже на наступний день.

Флюкостат або флуконазол

Флуконазол — назва активної речовини, яка міститься у препараті Флюкостат. При виборі препарату на основі флуконазолу слід орієнтуватися за ціною, виробника і якості.

Побічні дії таблеток флуконазолу

Як і будь-який лікарський препарат, флуконазол має побічними ефектами. Вони зустрічаються нечасто (найчастіші — в 1% випадків застосування), однак все ж зустрічаються.

З боку травної системи може розвинутися зниження апетиту, порушення смаку, нудота, блювота, здуття, діарея, болі в животі. Більш рідко виникають порушення функцій печінки.

З боку нервової системи зустрічається головний біль, швидка стомлюваність і запаморочення, рідше — судоми.

З боку органів кровотворення побічні явища виникають рідко. Вони представлені лейкопенією, тромбоцитопенією, нейтропенією і агранулоцитозом.

Виникають і алергічні реакції: висип на шкірі, рідше — еритема, токсичний епідермальний некроліз, анафілактоїдні реакції (набряк обличчя, опухлі губи, кропив’янка, свербіж, ангіоневротичний набряк).

З боку серцево-судинної системи: збільшується тривалість інтервалу QT, з країв мерехтить шлуночків.

Рідше зустрічаються порушення функції нирок, випадання волосся, підвищення рівня холестерину, гіпертригліцеридемія і гіпокаліємія.

Флуконазол або Пімафуцин

Пімафуцин містить у якості активної речовини натаміцин, так само як і флуконазол, є протигрибковим засобом. Головна відмінність від флуконазолу полягає у тому, що у натаміцина не відбувається всмоктування натаміцина з шкіри і слизових оболонок (у тому числі і шлунково-кишкового тракту), тому він не застосовується для лікування системних кандидозів. Пімафуцин у рекомендованих дозах дозволений для застосування у період вагітності і лактації. Флуконазол і свічки Пімафуцин можна використовувати в комплексі при лікуванні молочниці.

Флуконазол пити до або після антибіотиків

Препарат потрібно приймати або під час лікування антибактеріальними препаратами, або під час і після (залежить від призначення лікаря).

Флуконазол впливає на місячні?

Ні, впливу на менструацію препарат не чинить.

Флуконазол або Клотримазол

Препарати відносяться до різних хімічних груп, хоча і володіють схожим лікарських ефектом — протигрибковим. При виборі препарату орієнтуються на тип патології, вік та індивідуальні особливості організму. Наприклад, у клотримазола більше лікарських форм, проте він куди швидше флуконазолу виводиться з організму, а значить і застосовувати його потрібно частіше. Крім того, клотримазол повільніше всмоктується в організмі і має меншу біодоступність, ніж флуконазол.

Флуконазол збиває цикл?

Ні, застосування флуконазолу не впливає на менструальний цикл. Однак порушення циклу може бути викликано супутніми патологіями, при яких він застосовувався.

Фуцис або Флуконазол

Флуконазол — назва активної речовини, яка міститься у препараті Фуцис. При виборі препарату на основі флуконазолу для кожного пацієнта свої критерії: орієнтуються на ціну, виробника і якість.

Флуконазол або Ітраконазол

Флуконазол та Ітраконазол відносяться до похідних триазолів з подібним механізмом дії. Обидва препарати мають подібний механізм дії на патогени і застосовуються при лікуванні грибкових інфекцій різного генезу. На відміну від флуконазолу, препарати на основі ітраконазолу можуть застосовуватися вагінально. Крім того, ітраконазол ефективний проти збудника системного аспергілльоза, проти якого безсилий флуконазол. Останній же випускається у формі розчинів для інфузій, у той час як ітраконазол не має ін’єкційних лікарських форм.

Флуконазол під час місячних

Широко застосовується флуконазол і під час місячних. Його можна пити і в перший день місячних, і в будь-який інший, якщо на те є свідчення. Одноразове застосування препарату в дозуванні 150 мг для терапії молочниці допустимо в будь-який час (при відсутності протипоказань) і його досить, якщо кандидоз НЕ рецидивуючий.

Флуконазол і затримка місячних

Препарат не впливає на цикл, відповідно, його застосування флуконазолу до затримки не може призвести до збою циклу менструацій. Однак порушити цикл може ряд захворювань або сильний стрес.

Флуконазол або Ністатин

Ці препарати належать до різних хімічних груп, проте мають схожий фармакологічним ефектом — протигрибковим. На відміну від флуконазолу, ністатин не використовується у терапії оніхомікозів. Крім того він практично не всмоктується в шлунково-кишковому тракті при пероральному застосуванні і при нанесенні на слизові оболонки. Вибір при лікуванні дерматомікозів і кандидозів робиться лікарем на підставі клінічної картини.

Як часто можна приймати флуконазол при молочниці

Так часто, як цього вимагає захворювання. Наприклад, при гострому кандидозі досить випити одну капсулу препарату у дозуванні 150 мг, а ось рецидивуючий кандидоз лікується довго і флуконазол доводиться приймати досить часто.

Флуконазол при плануванні вагітності

Препарат можна приймати при плануванні вагітності для лікування мікозів і кандидозів, якщо він був призначений лікарем.

Що краще Флуконазол або Дифлюкан

Флуконазол — назва активної речовини, Дифлюкан — назва оригінального препарату флуконазолу. Так як оригінальні препарати, перш ніж будуть випущені на ринок, проходять всілякі клінічні дослідження на ефективність і безпеку, при виборі Дифлюкана і Флуконазолу будь-який інший торгової марки, вибір зазвичай роблять на користь оригінального препарату.

Флуконазол для собак і кішок

Флуконазол використовується для лікування собак і кішок від позбавляючи і грибка. Він добре всмоктується у шлунково-кишковому тракті і надає системну протигрибкову дію. Головна відмінність флуконазолу від інших антимікотичних препаратів полягає у тому, що він виводиться через нирки в практично незміненому вигляді. Відповідно, цей препарат рекомендований для лікування тварин із захворюваннями печінки в дозі 10-20 мг/кг кожні 12 годин.

Флуконазол і Амоксицилін

Щоб уникнути порушення балансу мікрофлори на фоні прийому антибіотиків призначається флуконазол. Якщо застосування антибіотиків призводить до розростання умовно-патогенної флори (наприклад, дріжджоподібних грибків роду Candida), флуконазол стримує їх зростання. Лікарі призначають препарат на 2-5 день застосування антибіотиків.

Флуконазол і Ліварол

Ліварол — вагінальні супозиторії на основі кетоконазолу. Застосування ліваролу у комплексі з капсулами для перорального застосування на основі флуконазолу дозволяє досягти високої ефективності терапії кандидозу. Крім того, відбувається більш швидка зворотна редукція клінічної симптоматики в порівнянні з застосуванням тільки системного антимікотика (флуконазолу). Відповідно, для більш ефективного лікування, застосування ліваролі і флуконазолу в комплексі доцільно.

Флуконазол і протизаплідні таблетки

Проводилось два фармакокінетичних дослідження багаторазового використання флуконазолу і комбінованих ОК. При застосуванні флуконазолу 50 мг впливу на рівень гормонів не було, у той час як при застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг спостерігалося підвищення AUC (концентрація-час) етинілестрадіолу на 40% і левоноргестрелу на 24%. Це означає, що багаторазове застосування флуконазолу у позначених дозах навряд чи може якось вплинути на ефективність комбінованих оральних контрацептивів.

У який день циклу приймати флуконазол

Застосування препарату не прив’язане до дня менструального циклу, відповідно, його потрібно приймати за потребою, незважаючи на цикл.

Флуконазол і Лінекс

Флуконазол є протигрибковим засобом, яке ефективно бореться з мікозами шкіри, слизових і нігтів. Лінекс же відновлює правильний баланс мікрофлори, який зазвичай порушений при грибкових захворюваннях кишечника. При застосуванні у комплексі ці препарати більш швидко і ефективно впораються з кандидозом. Крім Линекса, у комбінації з флуконазолом можуть призначити Ентерол.

Як приймати флуконазол при молочниці в роті

При кандидозі ротоглотки варто прийняти спочатку навантажувальну дозу (200-400 мг) в перший день. Після цього протягом 7-21 дня до досягнення ремісії потрібно приймати підтримуючу дозу — 100-200 мг на добу. Для осіб з важким імунодефіцитом тривалість терапії може бути збільшена.

Як приймати флуконазол при грибку нігтів

При лікуванні грибка нігтів на руках препарат потрібно пити по 150 мг раз на тиждень протягом 3-6 місяців.

При лікуванні грибка нігтів на ногах препарат п’ють у такому ж дозуванні, однак тривалість лікування куди більше — зазвичай вона становить півроку-рік.

Флуконазол (Fluconazolum) ATC-класифікація

склад оболонки капсули: желатин, титану діоксид (Е 171), індигокармін-блакитний (Е 132).

Лікарська форма

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули № 1, циліндричної форми з напівсферичними краями, корпус — білого кольору, кришка — блакитного або синього кольору; вміст капсули — порошок білого або майже білого кольору, без запаху.

Фармакотерапевтична група

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТХ J02A C01.

Фармакологічні властивості

Флуконазол, протигрибковий засіб класу триазолів — потужний та селективний інгібітор грибкових ферментів, необхідних для синтезу ергостеролу. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14 альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід’ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14 альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу у дозі 50 мг на добу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі крові у чоловіків або на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200–400 мг на добу не виявляє клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів чи на відповідь на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ) у здорових добровольців чоловічої статі.

Дослідження взаємодії з антипірином продемонструвало, що застосування 50 мг флуконазолу разово чи багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro.

Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність стосовно видів Candida, що зустрічаються найчастіше (включаючи C.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis). C.glabrata демонструє низьку сприйнятливість до флуконазолу, тоді як C. krusei та C. auris стійкі до флуконазолу.

Також флуконазол in vitro демонструє активність як проти Cryptococcus neoformans та Cryptococcus gattii, так і проти ендемічних пліснявих грибів Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.

Мікроорганізми роду Candida демонструють численні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію проти штамів грибів, які мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in vivo та в клінічній практиці. Повідомляли про випадки розвитку суперінфекції Candida spp., спричиненої іншими, ніж С. albicans, видами, що часто мають низьку сприйнятливість (C.glabrata) або стійкість до флуконазолу (наприклад, C. krusei,

C. auris). Для лікування таких випадків слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби.

Фармакокінетичні властивості флуконазолу є подібними при внутрішньовенному і пероральному застосуванні.

Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90% рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 0,5–1,5 години після прийому препарату. Концентрація препарату у плазмі крові пропорційна до дози. Рівноважна концентрація на рівні 90% досягається на другий день лікування при застосуванні у перший день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Об’єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв’язування з білками плазми крові низьке (11–12%).

Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у слині та мокротинні є подібним до концентрації препарату у плазмі крові. У хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80% концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу у шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються у роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі. При застосуванні дози 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу після 12 днів лікування становила 73 мкг/г, а через 7 днів після завершення лікування концентрація все ще становила 5,8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу на

7-й день лікування становила 23,4 мкг/г; через 7 днів після застосування наступної дози концентрація все ще становила 7,1 мкг/г.

Концентрація флуконазолу в нігтях після 4 місяців застосування 150 мг 1 раз на тиждень становила 4,05 мкг/г у здорових добровольців та 1,8 мкг/г при захворюваннях нігтів; флуконазол визначався у зразках нігтів через 6 місяців після завершення терапії.

Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11% флуконазолу екскретується з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є селективним інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4, а також інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Період напіввиведення флуконазолу з плазми крові становить близько
30 годин. Більша частина препарату виводиться нирками, причому 80% введеної дози виявляється у сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий період напіввиведення препарату з плазми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації менше 20 мл/хв) період напіввиведення збільшується з 30 до 98 годин. Тому цій категорії пацієнтів необхідно зменшити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу, та меншою мірою — шляхом інтраперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50%.

Пацієнти літнього віку.

Зміни фармакокінетики у пацієнтів літнього віку залежать від параметрів функцій нирок.

Показання

Гострий вагінальний кандидоз, коли місцева терапія не є доцільною.

Кандидозний баланіт, коли місцева терапія не є доцільною.

Протипоказання

• Гіперчутливість до флуконазолу, інших азольних сполук або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
• Одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнтам, які застосовують флуконазол багаторазово у дозах 400 мг/добу та вище (згідно з результатами дослідження взаємодії багаторазового застосування).
• Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP2А4 (наприклад цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Протипоказано сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Цизаприд. Повідомлялося про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол та цизаприд. Контрольоване дослідження продемонструвало, що одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та до подовження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Терфенадин. Через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій, спричинених подовженням інтервалу QTc, у пацієнтів, які застосовували азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих препаратів. У ході одного дослідження при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу не було виявлено подовження інтервалу QTc. Інше дослідження при застосуванні флуконазолу у дозах 400 мг та 800 мг на добу продемонструвало, що застосування флуконазолу у дозах 400 мг на добу або вище значно підвищує рівень терфенадину у плазмі крові при одночасному застосуванні цих препаратів. Сумісне застосування флуконазолу у дозах 400 мг або вище з терфенадином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). При застосуванні флуконазолу у дозах нижче 400 мг на добу одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол. Сумісне застосування флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемізолу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках — до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане.

Пімозид та хінідин. Сумісне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину, хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo не проводили. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину у плазмі крові може спричиняти подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину протипоказане.

Еритроміцин. Одночасне застосування еритроміцину та флуконазолу може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Застосування комбінації цих лікарських засобів протипоказане.

Аміодарон. Одночасне застосування флуконазолу з аміодароном може призвести до пригнічення метаболізму аміодарону. Спостерігався зв’язок між застосуванням аміодарону та подовженням інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та аміодарону протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Галофантрин. Флуконазол може спричинити підвищення концентрації галофантрину у плазмі крові за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Слід уникати застосування комбінації цих лікарських засобів.

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та коригування дози.

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол.

Дослідження взаємодії продемонстрували, що пероральне застосування флуконазолу одночасно із вживанням їжі, прийомом циметидину, антацидів або подальшим опроміненням усього тіла для пересадки кісткового мозку не має клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу.

Рифампіцин. Одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25% та скорочувало період напіввиведення флуконазолу на 20%. Тому для пацієнтів, які застосовують рифампіцин, слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.

Гідрохлоротіазид. У дослідженні фармакокінетичної взаємодії одночасне багатократне застосування гідрохлоротіазиду здоровим добровольцям, які отримували флуконазол, підвищувало концентрацію флуконазолу у плазмі крові на 40%. Такі параметри взаємодії не вимагають змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночасно отримують сечогінні засоби.

Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби.

Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту 2C9 цитохрому P450 (CYP) та помірним інгібітором CYP3A4. Флуконазол є інгібітором ізоферменту CYP2С19. На додаток до спостережуваних/документально підтверджених взаємодій, що описані нижче, при одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4–5 діб після його застосування у зв’язку з його тривалим періодом напіввиведення.

Альфентаніл. Під час одночасного застосування альфентанілу у дозі 20 мкг/кг та флуконазолу у дозі 400 мг здоровим добровольцям спостерігалося двократне збільшення AUC₁₀, можливо, через інгібування CYP3A4. Може бути необхідним коригування дози альфентанілу.

Амітриптилін, нортриптилін. Флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень. У разі необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.

Амфотерицин В. Одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікованим мишам із нормальним імунітетом та інфікованим мишам зі зниженим імунітетом дало такі результати: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції Aspergillus fumigatus. Клінічне значення результатів, отриманих у ході цих досліджень, невідоме.

Антикоагулянти. Як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кровотеч (гематом, носової кровотечі, шлунково-кишкових кровотеч, гематурії та мелени) у поєднанні з подовженням протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу, імовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти або інданедіон. Може бути необхідною корекція дози антикоагулянту.

Бензодіазепіни короткої дії, наприклад мідазолам, триазолам. Призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 3,7 та 2,2 раза відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200 мг/добу та 0,25 мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення триазоламу у 4,4 та 2,3 раза відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триазоламу.

Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід зменшити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.

Карбамазепін. Флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення рівня карбамазепіну в сироватці крові на 30%. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідним коригування дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів. Деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенційно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб. При одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг на добу) та целекоксибу (200 мг) C_max та AUC целекоксибу підвищувалися на 68% та 134% відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може бути необхідним зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід. Одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, зважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну в сироватці крові.

Фентаніл. Повідомлялося про один летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можливої взаємодії фентанілу та флуконазолу. До того ж у дослідженні з участю здорових добровольців було продемонстровано, що флуконазол значно уповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бути необхідною корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Сумісне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У разі значного підвищення рівня креатинкіази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити.

Імуносупресори (наприклад циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус).

Циклоспорин. Флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу та циклоспорину у дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину у 1,8 раза. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від його концентрації.

Еверолімус. Хоча досліджень in vitro та in vivo не проводили, відомо, що флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через пригнічення CYP3А4.

Сиролімус: флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі крові, імовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів препарату.

Такролімус. Флуконазол може підвищувати концентрації такролімусу в сироватці крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються із нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.

Лозартан. Флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту
(E-31 74), що зумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосування лозартану. Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Метадон. Флуконазол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідним коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). При одночасному застосуванні з флуконазолом C_max та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23% та 81% відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) C_max та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15% та 82% відповідно порівняно з такими показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.

Хоча спеціальних досліджень не проводили, флуконазол може підвищувати системну експозицію інших НПЗП, що метаболізуються CYP2C9 (наприклад напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов’язаних із НПЗП. Може знадобитися коригування дози НПЗП.

Фенітоїн. Флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну у печінці. Одночасне багаторазове застосування 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну внутрішньовенно призводить до підвищення AUC₂₄ фенітоїну на 75% та С_min на 128%. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну у сироватці крові для уникнення розвитку токсичної дії фенітоїну.

Преднізон. Повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, імовірно, спричинило посилення активності CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон з метою попередження розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Рифабутин. Флуконазол підвищує концентрацію рифабутину в сироватці крові, що призводить до збільшення AUС рифабутину до 80%. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки розвитку увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину. Саквінавір. Флуконазол підвищує AUC та C_max саквінавіру приблизно на 50% та 55% відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодія між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджувалися, тому вони можуть бути більш вираженими. Може бути необхідним коригування дози саквінавіру.

Похідні сульфонілсечовини. При одночасному застосуванні флуконазол пролонгує період напіввиведення пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) при їх застосуванні здоровим добровольцям. Рекомендується проводити частий контроль цукру в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні з флуконазолом.

Теофілін. У дослідженні взаємодії препаратів застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну у плазмі крові на 18%. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак токсичності.

Алкалоїди барвінку. Хоча відповідних досліджень не проводили, флуконазол, імовірно через інгібування CYP3A4, може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Вітамін А. Повідомлялося, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС) у формі псевдотумору головного мозку; даний ефект зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам’ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.

Вориконазол (інгібітор CYP2С9, CYP2С19 та CYP3А4). Одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12 годин протягом 2,5 дня) та флуконазолу перорально (400 мг у перший день, потім по 200 мг кожні 24 години протягом 4 днів) 8 здоровим добровольцям чоловічої статі призвело до підвищення С_max та AUC вориконазолу в середньому до 57% (90% ДІ: 20%, 107%) та 79% (90% ДІ: 40%, 128%) відповідно. Невідомо, чи призводить зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих із вориконазолом.

Зидовудин. Флуконазол підвищує С_max та AUC зидовудину на 84% та 74% відповідно, що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45% при його пероральному застосуванні. Період напіввиведення зидовудину був також подовжений приблизно на 128% після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Азитроміцин. У ході досліджень оцінювали вплив азитроміцину та флуконазолу на фармакокінетику один одного при їх одночасному пероральному разовому застосуванні у дозах 1200 мг та 800 мг відповідно. Жодних значущих фармакокінетичних взаємодій виявлено не було.

Пероральні контрацептиви. При застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшення АUС етинілестрадіолу на 40% та левоноргестрелу — на 24%. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептива.

Івакафтор. Супутнє застосування з івакафтором, підсилювачем муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності, підвищує експозицію івакафтору в 3 рази, а гідроксиметилівакафтору (M1) — в 1,9 раза. Для пацієнтів, які одночасно застосовують помірні інгібітори CYP3A, такі як флуконазол і еритроміцин, рекомендується зниження дози івакафтору до 150 мг 1 раз на добу.

Особливості застосування

Дерматофітія. Відповідно до результатів дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей, флуконазол не перевищує гризеофульвін за ефективністю і загальний показник ефективності становить менше 20%. Тому флуконазол не слід застосовувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз. Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (наприклад легеневого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидiоїдомiкоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Дослідження показали збільшення поширеності інфекцій іншими видами Candida, крім

C. albicans. Candida часто стійкі за своєю природою (наприклад, C. krusei та C. auris) або виявляє знижену сприйнятливість до флуконазолу (C. glabrata). Для таких інфекцій може знадобитися альтернативна протигрибкова терапія. Тому лікарям, які призначають флуконазол, рекомендується брати до уваги поширеність резистентності до різних видів Candida до флуконазолу.

Ниркова система. Пацієнтам із порушенням функцій нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Недостатність надниркових залоз. Кетоконазол, як відомо, спричиняє недостатність надниркових залоз, і це також може стосуватися флуконазолу, хоча спостерігається рідко. Недостатність надниркових залоз, пов’язана з одночасним лікуванням, описана в розділі «Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби».

Гепатобіліарна система. Пацієнтам із порушенням функцій печінки препарат слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні наслідки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, оборотна, а її прояви зникають після припинення терапії.

За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельний нагляд щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтів слід проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому випадку застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево-судинна система. Деякі азоли, у тому числі і флуконазол, асоціюються із подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» при застосуванні препарату. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, такими як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ.

Флуконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом з лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 цитохрому Р450, протипоказане.

Галофантрин. Галофантрин є субстратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується.

Дерматологічні реакції. Повідомляли про реакцію лікарських засобів з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром). Під час застосування флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій, як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта з поверхневою грибковою інфекцією з’являються висипання, що можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з’являються висипання на шкірі, за його станом потрібно ретельно спостерігати, а у випадку розвитку бульозних висипань або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.

Гіперчутливість. У рідкісних випадках повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій.

Цитохром Р450. Флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C9 та помірним інгібітором ферменту CYP3А4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються з участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4.

Терфенадин. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400 мг на добу.

Допоміжні речовини. Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа та мальабсорбція глюкози-галактози, не слід застосовувати цей препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Повідомляли про чисельні вроджені патології у новонароджених (включаючи брахіцефалію, дисплазію вушної раковини, надмірне збільшення переднього тім’ячка, викривлення стегна, плечопроменевий синостоз), матері яких приймали високі дози флуконазолу

(400–800 мг/добу) протягом принаймні трьох або більше місяців для лікування кокцидiоїдозу. З огляду на наявні дані з літератури про вроджені вади розвитку, що мали певний часовий зв’язок із застосуванням флуконазолу PRAC, слід вважати причино-наслідковий зв’язок між флуконазолом та вродженими вадами розвитку ймовірним.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.

Дані, отримані під час застосування флуконазолу у дозі ≤ 150 мг кільком тисячам вагітних жінок протягом І триместру вагітності, не свідчать про збільшення загального ризику розвитку вад розвитку у плода.

В одному великому обсерваційному когортному дослідженні застосування перорального флуконазолу у І триместрі асоціювався з невеликим підвищеним ризиком розвитку вад опорно-рухового апарату, що відповідає приблизно 1 додатковому випадку на 1000 жінок, які отримували сукупну терапевтичну дозу ≤450 мг порівняно з жінками, які отримували місцеві азоли, і приблизно до 4 додаткових випадки на 1000 жінок, які отримували сукупну терапевтичну дозу понад 450 мг. Відносний ризик становив 1,29 (95% ДІ від 1,05 до 1,58) при прийомі 150 мг перорального флуконазолу та 1,98 (95% ДІ від 1,23 до 3,17) для доз понад 450 мг флуконазолу.

Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що можуть загрожувати життю.

Флуконазол проникає у грудне молоко та досягає нижчої концентрації, ніж у плазмі крові. Годування груддю можна продовжувати після разового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить 200 мг або менше.

Годувати груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при застосуванні високих доз флуконазолу.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Досліджень впливу препарату на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводилося.

Пацієнтів слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом під час застосовування препарату. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Капсули слід ковтати цілими. Прийом препарату не залежить від прийому їжі.

Препарат застосовувати перорально у дозі 150 мг одноразово.

Пацієнти літнього віку.

При відсутності ознак порушення функцій нирок для лікування даної категорії пацієнтів застосовують звичайну дозу для дорослих.

Порушення функцій нирок.

Флуконазол виводиться в основному з сечею у незміненому вигляді. При разовому застосуванні препарату коригувати дозу даній категорії пацієнтів не потрібно

Порушення функцій печінки.

Флуконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеннями функцій печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо.

Діти

Ефективність та безпека застосування препарату для лікування генітальних кандидозів у дітей не встановлені, незважаючи на вичерпні дані щодо застосування препарату дітям. Якщо існує нагальна потреба застосування препарату підліткам (віком від 12 до 17 років), слід застосовувати звичайні дози для дорослих.

Звіт про підозрювані побічні реакції.

Звіт про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням цього лікарського засобу. Медичних працівників просять звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог місцевого законодавства.

Передозування

Повідомляли про випадки передозування флуконазолом; одночасно повідомляли про галюцинації та параноїдальну поведінку.

При передозуванні необхідно провести симптоматичну підтримуючу терапію та у разі необхідності — промити шлунок.

Флуконазол значною мірою екскретується з сечею; форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50%.

Побічні реакції

Найчастіше (> 1/10) повідомляли про такі побічні реакції: головний біль, біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, висипання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та лужної фосфатази (ЛФ) крові.

Повідомляли про реакцію лікарських засобів з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром), що пов’язані з лікуванням флуконазолом (див. розділ «Особливості застосування»).

Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використовують таку класифікацію: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,

Кандидемія — одна із найбільш розповсюджених інфекцій системи кровообігу у світі та основних причин розвитку летального наслідку у тяжкохворих пацієнтів (Concia E. et al., 2009).
На сьогодні при лікуванні сепсису, викликаного грибами роду Candida, у якості препаратів першої лінії рекомендуються ехінокандини (наприклад, каспофунгін, мікафунгін та анідулафунгін), флуконазол та ліпосомальний амфотерицин В. Слід пам’ятати, що ризик летального наслідку при кандидемії підвищується на 50% при відтермінуванні початку протигрибкової терапії на 1 добу від моменту появи симптомів у пацієнта/звернення пацієнта за медичною допомогою (Ostrosky-Zeichner L. et al., 2017).
Криптококовий менінгіт (КМ) — найбільш розповсюджена опортуністична грибкова інфекція ЦНС. Переважна більшість випадків викликається Cryptococcus neoformans, дещо рідше КМ викликається Cryptococcus gattii. Щорічно у ВІЛ-інфікованих виявляють більше 220 000 випадків КM, що лише у 2014 р. призвело до 181 000 летальних випадків. Збільшується розповсюдженість КМ у пацієнтів із вродженим та набутим (наприклад, внаслідок імуносупресивної терапії) імунодефіцитом. Смертність від КМ у пацієнтів цієї категорії досягає 25-40%. Флуконазол — це протигрибковий препарат із групи триазолів, що володіє відмінною активністю in vitro та in vivo проти Cryptococcus. Флуконазол для лікування КМ рекомендований Американським товариством інфекційних хвороб (IDSA), як у монотерапії так і у комбінації із іншими протигрибковими препаратами (Zhao H.-Z., 2018).

Флуконазол широко застосовується для терапії поверхневих та системних грибкових інфекцій. Триазольні групи та включення 2 атомів фтору підвищують полярність та водорозчинність препарату, роблячи його придатним для парентерального введення. За даними біологічних методів дослідження, газової хроматографії та високоточної рідинної хроматографії були встановлені фармакокінетичні особливості флуконазолу. Біодоступність таблетованих форм препарату складає близько 90%, тобто вони всмоктуються майже повністю. Ступінь зв’язування флуконазолу з білками плазми крові відносно низька, 11-12%, тобто флуконазол циркулює в крові як активний препарат. Цікаво, що його концентрація у біологічних рідинах та тканинах корелює з разовою дозою, однак фактор акумуляції при багаторазовому введенні коливається між 2,1 та 2,8. Флуконазол знайдений у багатьох біологічних рідинах, включаючи ліквор та перитонеальний діалізат, що зумовлює його ефективність при грибковому перитоніті або кокцидіальному менінгіті (Debruyne D., 1993).

Разовий прийом флуконазолу зазвичай не супроводжується значущими побічними ефектами, однак при довготривалому його застосуванні розвиваються такі побічні ефекти, як слабкість (11,3%), ксероз (16,9%) та алопеція (16,1%). Вони вимагають зменшення дози, відміни препарату чи заміни його іншим протигрибковим препаратом (Davis M.R., 2019).

В справочнику «Компендіум» 2018 року по препарату Флуконазол (Fluconazolum) була представлена наступна інформація

ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ:

фармакодинаміка. Механізм дії. Флуконазол, протигрибковий засіб класу триазолів, потужний селективний інгібітор грибкових ферментів, необхідних для синтезу ергостеролу. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід’ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14-альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.
Застосування флуконазолу у дозі 50 мг/добу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі крові у чоловіків або рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200–400 мг/добу не чинить клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів чи на відповідь на стимуляцію АКТГ у здорових добровольців чоловічої статі.
Дослідження взаємодії з антипірином продемонструвало, що застосування 50 мг флуконазолу разово чи багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.
Чутливість in vitro. Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність стосовно видів Candida, що відмічають найчастіше (включаючи C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонструє широкий діапазон чутливості до флуконазолу, тоді як C. krusei є до нього резистентною.
Також флуконазол in vitro демонструє активність як проти Cryptococcus neoformans та Cryptococcus gattii, так і проти ендемічних пліснявих грибів Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.
Механізм резистентності. Мікроорганізми роду Candida демонструють численні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію проти штамів грибів, які мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in vivo та в клінічній практиці. Повідомлялося про випадки розвитку суперінфекції Candida spp., спричиненої іншими, ніж C. albicans, видами, що часто є нечутливими до флуконазолу (наприклад Candida krusei). Для лікування таких випадків слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби.
Фармакокінетика. Фармакокінетичні властивості флуконазолу є подібними при в/в і пероральному застосуванні.
Абсорбція. Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90% рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при в/в введенні препарату. Одночасний прийом їжі не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. C_max у плазмі крові досягається через 0,5–1,5 год після прийому препарату. Концентрація препарату у плазмі крові пропорційна дозі. Рівноважна концентрація на рівні 90% досягається на 2-й день лікування при застосуванні у 1-й день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.
Розподіл. Об’єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв’язування з білками плазми крові низьке (11–12%).
Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у слині та мокротинні є подібним до концентрації препарату у плазмі крові. У хворих на грибковий менінгіт рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80% концентрації у плазмі крові.
Високі концентрації флуконазолу у шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються у роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі. При застосуванні дози 50 мг 1 р/добу концентрація флуконазолу після 12 днів лікування становила 73 мкг/г, а через 7 днів після завершення лікування вона все ще становила 5,8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг 1 р/тиж концентрація флуконазолу на 7-й день лікування становила 23,4 мкг/г; через 7 днів після застосування наступної дози концентрація все ще становила 7,1 мкг/г.
Концентрація флуконазолу в нігтях після 4 міс застосування 150 мг 1 р/тиж становила 4,05 мкг/г у здорових добровольців та 1,8 мкг/г при захворюваннях нігтів; флуконазол визначався у зразках нігтів через 6 міс після завершення терапії.
Біотрансформація. Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11% флуконазолу екскретується з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є селективним інгібітором ізоферментів CYP 2C9 та CYP 3A4, а також інгібітором ізоферменту CYP 2C19.
Екскреція. T_½ флуконазолу з плазми крові становить близько 30 год. Більша частина препарату виділяється нирками, причому 80% введеної дози виявляється в сечі у незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.
Тривалий T_½ флуконазолу з плазми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 р/тиж при інших показаннях.
Ниркова недостатність. У пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (ШКФ ½ збільшується з 30 до 98 год. Тому цій категорії пацієнтів необхідно знизити дозу флуконазолу. Флуконазол виводиться шляхом гемодіалізу та меншою мірою — шляхом інтраперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 год знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50%.
Пацієнти літнього віку. Середній T_½ − 46,2 год. Ці фармакокінетичні показники є вищими порівняно з аналогічними у здорових добровольців молодшого віку. Одночасне застосування діуретиків не мало значного впливу на C_max та AUC. Кліренс креатиніну (74 мл/хв), відсоток флуконазолу, що екскретувався із сечею у незміненому вигляді (0–24 год, 22%) та нирковий кліренс флуконазолу (0,124 мл/хв/кг) у пацієнтів даної вікової групи були нижчими, ніж аналогічні показники у молодших добровольців. Тому зміни фармакокінетики у пацієнтів літнього віку залежать від параметрів функцій нирок.

лікування таких захворювань у дорослих, як:
— криптококовий менінгіт;
— кокцидіоїдоз;
— інвазивні кандидози;
— кандидози слизових оболонок, включаючи кандидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу, кандидурія, хронічний кандидоз шкіри і слизових оболонок;
— хронічний атрофічний кандидоз (кандидоз, спричинений використанням зубних протезів) при неефективності місцевих стоматологічних гігієнічних засобів;
— вагінальний кандидоз, гострий або рецидивний, коли місцева терапія не є доцільною;
— кандидозний баланіт, коли місцева терапія не є доцільною;
— дерматомікози, включаючи мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, різнобарвний лишай та кандидозні інфекції шкіри, коли показано застосовувати системну терапію;
— дерматофітний оніхомікоз, коли застосування інших лікарських засобів не є доцільним.
Профілактика таких захворювань у дорослих, як:
— рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку;
— рецидив кандидозу ротоглотки або стравоходу у пацієнтів з ВІЛ з високим ризиком його розвитку;
— зниження частоти рецидивів вагінального кандидозу (≥4 випадків на рік);
— профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад пацієнтів із злоякісними захворюваннями крові, які отримують хіміотерапію, або пацієнтів при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин).
Діти. Застосовувати лікарський засіб у формі капсул у цієї категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути капсулу, що зазвичай є можливим у віці від 5 років.
Флуконазол застосовують у дітей для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу), інвазивних кандидозів, криптококового менінгіту та для профілактики кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Препарат можна застосовувати як підтримувальну терапію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку.
Терапію препаратом Флуконазол можна розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабораторних досліджень; після отримання результатів антибактеріальну терапію слід скоригувати відповідним чином.

ЗАСТОСУВАННЯ:

добова доза флуконазолу залежить від виду та тяжкості грибкової інфекції. Для більшості випадків вагінального кандидозу достатньо разового застосування препарату.
При необхідності багаторазового застосування препарату лікування інфекцій слід продовжувати до зникнення клінічних та лабораторних проявів активності грибкової інфекції. Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу.
Флуконазол застосовують, залежно від лікарської форми, перорально або в/в шляхом інфузії. Спосіб застосування препарату залежить від клінічного стану пацієнта. Немає необхідності у зміні добової дози препарату при зміні шляху його застосування з перорального на в/в та навпаки.
Капсули слід ковтати цілими. Прийом препарату не залежить від прийому їжі.
Дорослі

Криптококоз

— Лікування криптококового менінгіту: навантажувальна доза становить 400 мг у 1-й день. Підтримувальна доза — 200–400 мг/добу. Тривалість лікування зазвичай становить щонайменше 6–8 тиж. При інфекціях, що загрожують життю, добову дозу можна підвищити до 800 мг.
— Підтримувальна терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку: рекомендована доза препарату становить 200 мг/добу протягом необмеженого часу.
Кокцидіоїдоз

— Рекомендована доза становить 200–400 мг/добу. Тривалість лікування становить 11–24 міс або довше залежно від стану пацієнта. Для лікування деяких форм інфекції, а особливо для лікування менінгіту, може бути доцільним застосування дози 800 мг/добу.
Інвазивні кандидози

— Навантажувальна доза становить 800 мг у 1-й день. Підтримувальна доза — 400 мг/добу. Зазвичай рекомендована тривалість лікування кандидемії становить 2 тиж після перших негативних результатів гемокультури та зникнення ознак кандидемії.
Кандидоз слизових оболонок

— Кандидоз ротоглотки: навантажувальна доза становить 200–400 мг у 1-й день, підтримувальна доза — 100–200 мг/добу. Тривалість лікування — 7–21 день (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.
— Кандидоз стравоходу: навантажувальна доза становить 200–400 мг у 1-й день, підтримувальна доза — 100–200 мг/добу. Тривалість лікування становить 14–30 днів (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.
— Кандидурія: рекомендована доза становить 200–400 мг/добу протягом 7–21 дня. Для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом тривалість лікування можна збільшити.
— Хронічний атрофічний кандидоз: рекомендована доза становить 50 мг/добу протягом 14 днів.
— Хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок: рекомендована доза становить 50–100 мг/добу. Тривалість лікування становить до 28 днів, але може бути збільшена залежно від тяжкості та виду інфекції або зниження імунітету.
Попередження рецидиву кандидозу слизових оболонок у пацієнтів з ВІЛ, які мають високий ризик його розвитку

— Кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу: рекомендована доза становить 100–200 мг/добу або 200 мг 3 р/тиж. Тривалість лікування є необмеженою для пацієнтів із пригніченим імунітетом.
Профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією

— Рекомендована доза становить 200–400 мг. Лікування слід розпочинати за кілька днів до очікуваного розвитку нейтропенії та продовжувати протягом 7 днів після підвищення кількості нейтрофілів >1000/мм 3 .
Генітальні кандидози

— Гострий вагінальний кандидоз, кандидозний баланіт: рекомендована доза становить 150 мг разово.
Лікування та профілактика рецидивних вагінальних кандидозів ( ≥4 випадків на рік): рекомендована доза становить 150 мг 1 р/3 дні. Усього слід застосувати 3 дози (1-й; 4-й та 7-й день). Після цього слід застосовувати підтримувальну дозу 150 мг 1 р/тиж протягом 6 міс.
Дерматомікози

— Мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, кандидозні інфекції шкіри: рекомендована доза становить 150 мг 1 р/тиж або 50 мг 1 р/добу. Тривалість лікування становить 2–4 тиж. Лікування мікозу стоп може тривати до 6 тиж.
— Різнобарвний лишай: рекомендована доза становить 300–400 мг 1 р/тиж протягом 1–3 тиж або 50 мг на добу протягом 2–4 тиж.
— Дерматофітний оніхомікоз: рекомендована доза становить 150 мг 1 р/тиж. Лікування слід продовжувати, доки на місці інфікованого нігтя не виросте здоровий. Для відростання здорових нігтів на руках та на великих пальцях ніг зазвичай необхідно 3–6 та 6–12 міс відповідно. Однак швидкість росту нігтів у пацієнтів може бути різною та залежати від віку. Після успішного лікування тривалих хронічних інфекцій форма нігтя іноді залишається зміненою.
Пацієнти літнього віку. Дозу необхідно підбирати залежно від стану функцій нирок (див. нижче).
Пацієнти з нирковою недостатністю. При разовому застосуванні корекції дози флуконазолу не потрібно. Пацієнтам (включаючи дітей) із порушенням функцій нирок при необхідності багаторазового застосування препарату у 1-й день лікування слід застосовувати початкову дозу 50–400 мг залежно від показання. Після цього добову дозу (залежно від показання) слід розраховувати відповідно до таблиці нижче:

Пацієнти, які перебувають на регулярному діалізі, повинні отримувати 100% рекомендованої дози після кожного діалізу. У день, коли діаліз не проводиться, пацієнт повинен отримувати дозу, відкориговану залежно від кліренсу креатиніну.
Пацієнти з порушенням функцій печінки. Флуконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеннями функцій печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконазолу у цієї категорії пацієнтів недостатньо.
Діти. Не слід перевищувати максимальну добову дозу 400 мг.
Як і при аналогічних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді. Флуконазол застосовують 1 р/добу.
Дозування препарату для дітей із порушенням функцій нирок наведено нижче. Фармакокінетику флуконазолу не досліджували у дітей із нирковою недостатністю.
Діти віком від 12 років. Залежно від маси тіла та пубертатного розвитку лікарю слід оцінити, яка доза препарату (для дорослих або для дітей) є оптимальною для пацієнта. Клінічні дані свідчать про те, що у дітей кліренс флуконазолу є вищим порівняно з дорослими. Застосування доз 100; 200 та 400 мг у дорослих та доз 3; 6 та 12 мг/кг маси тіла у дітей призводить до досягнення порівнянної системної експозиції.
Ефективність та безпека застосування препарату для лікування генітальних кандидозів у дітей не встановлені, незважаючи на вичерпні дані щодо застосування препарату Флуконазол у дітей. Якщо існує нагальна потреба застосування препарату у підлітків (віком 12–17 років), слід застосовувати звичайні дози для дорослих.
Діти віком 5–11 років. Кандидози слизових оболонок: початкова доза становить 6 мг/кг/добу, підтримувальна доза — 3 мг/кг/добу. Початкову дозу можна застосовувати в 1-й день з метою більш швидкого досягнення рівноважної концентрації.
Інвазивні кандидози, криптококовий менінгіт: доза препарату становить 6–12 мг/кг/добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.
Підтримувальна терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку: доза препарату становить 6 мг/кг/добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.
Профілактика кандидозів у пацієнтів з імунодефіцитом: доза препарату становить 3–12 мг/кг/добу залежно від вираженості та тривалості індукованої нейтропенії (див. дози для дорослих).
Діти. Застосовувати препарат Флуконазол у формі капсул у цієї категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути капсулу, що зазвичай є можливим у віці від 5 років (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

ПРОТИПОКАЗАННЯ:

— гіперчутливість до флуконазолу, інших азольних сполук або будь-якої з допоміжних речовин препарату;
— одночасне застосування флуконазолу та терфенадину у пацієнтів, які застосовують флуконазол багаторазово у дозах ≥400 мг/добу та вище (згідно з результатами дослідження взаємодії багаторазового застосування);
— одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал Q–T та метаболізуються за допомогою ферменту CYP 3A4 (наприклад цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину, аміодарону та еритроміцину).

ПОБІЧНА ДІЯ:

найчастіше (>1/10) повідомлялося про такі побічні реакції: головний біль, біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, висип, підвищення рівня АлАТ, АсАТ та лужної фосфатази у крові.
Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використовують таку класифікацію: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, З боку системи крові: нечасто — анемія; рідко — агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.
З боку імунної системи: рідко — анафілаксія.
З боку метаболізму: нечасто — зниження апетиту; рідко — гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.
З боку психіки: нечасто — безсоння, сонливість.
З боку нервової системи: часто — головний біль; нечасто — судоми, запаморочення, парестезії, порушення смаку; рідко — тремор.
З боку органа слуху: нечасто — вертиго.
З боку серця: рідко — пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу пірует, подовження інтервалу Q–T.
З боку травного тракту: часто — біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання; нечасто — запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.
З боку гепатобіліарної системи: часто — підвищення рівня АлАТ, АсАТ, лужної фосфатази; нечасто — холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну; рідко — печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження.
З боку шкіри та підшкірної тканини: часто — висип; нечасто — свербіж, медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив’янка, підвищене потовиділення; рідко — токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція.
З боку кістково-м’язової системи: нечасто — міалгія.
Загальні розлади: нечасто — підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.
Діти. Частота та характер побічних реакцій і відхилень від норми результатів лабораторних аналізів у ході клінічних досліджень за участю дітей порівняно з такими у дорослих.
Звіт про підозрювані побічні реакції. Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням цього лікарського засобу. Медичних працівників просять звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог місцевого законодавства.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ:

дерматофітія. Відповідно до результатів дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей флуконазол не перевищує гризеофульвін за ефективністю, і загальний показник ефективності становить менше 20%. Тому флуконазол не слід застосовувати для лікування дерматофітії.
Криптококоз. Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (наприклад легеневого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.
Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидіоїдомікоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.
Ниркова система. У пацієнтів із порушенням функцій нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Недостатність надниркових залоз. Кетоконазол, як відомо, спричиняє недостатність надниркових залоз, і це також може стосуватися флуконазолу, хоча відмічається рідко. Недостатність надниркових залоз, пов’язана з одночасним лікуванням, описана в розділі Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби.
Гепатобіліарна система. У пацієнтів із порушенням функцій печінки препарат слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні випадки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, зворотна, а її прояви зникають після припинення терапії.
За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу відмічають відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельний нагляд щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.
Пацієнтів слід проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому випадку застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.
Серцево-судинна система. Деякі азоли, у тому числі й флуконазол, асоціюються із подовженням інтервалу Q–T на ЕКГ. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу Q–T та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует при застосуванні флуконазолу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, такими як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал Q–T.
Флуконазол слід з обережністю застосовувати у пацієнтів із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтервал Q–Tс та метаболізуються за допомогою ферменту CYP 3А4 цитохрому Р450, протипоказане.
Галофантрин. Галофантрин є субстратом ферменту CYP 3А4 і пролонгує інтервал Q–Tс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується.
Дерматологічні реакції. Під час застосування флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій, як синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта із поверхневою грибковою інфекцією з’являється висип, який можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з’являється висип на шкірі, за його станом потрібно ретельно спостерігати, а у разі розвитку бульозного висипу або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.
Гіперчутливість. У рідкісних випадках повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій.
Цитохром Р450. Флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP 2C9 та помірним інгібітором ферменту CYP 3А4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP 2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються за участю CYP 2C9, CYP 2C19 та CYP 3A4.
Терфенадин. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі нижче 400 мг/добу.
Допоміжні речовини. Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа та мальабсорбція глюкози-галактози, не слід застосовувати цей препарат.
Застосування у період вагітності або годування грудьми. Повідомлялося про численні вроджені вади у новонароджених (включаючи брахіцефалію, дисплазію вушної раковини, надмірне збільшення переднього тім’ячка, викривлення стегна, плечопроменевий синостоз), матері яких приймали високі дози флуконазолу (400–800 мг/добу) протягом принаймні ≥3 міс для лікування кокцидіоїдозу. Зв’язок між застосуванням флуконазолу та цими випадками не визначений.
Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.
Дані, отримані під час одноразового або повторного застосування флуконазолу у звичайних дозах (Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.
Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що можуть загрожувати життю.
Флуконазол проникає у грудне молоко та досягає нижчої концентрації, ніж у плазмі крові. Годування грудьми можна продовжувати після разового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить ≤200 мг.
Годувати грудьми не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або застосуванні високих доз флуконазолу.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Досліджень впливу препарату флуконазол на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами не проводили.
Пацієнтів слід поінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом під час застосовування препарату Флуконазол. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ:

протипоказано одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.
Цизаприд. Повідомлялося про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу пірует у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол та цизаприд. Контрольоване дослідження продемонструвало, що одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 р/добу та 20 мг цизаприду 4 р/добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та до подовження інтервалу Q–T. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Терфенадин. Через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій, спричинених подовженням інтервалу Q–Tc, у пацієнтів, які застосовували азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих препаратів. У ході одного дослідження при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу не виявлено подовження інтервалу Q–Tc. Інше дослідження при застосуванні флуконазолу у дозах 400 та 800 мг/добу продемонструвало, що застосування флуконазолу у дозах ≥400 мг/добу значно підвищує рівень терфенадину у плазмі крові при одночасному застосуванні цих препаратів. Поєднане застосування флуконазолу у дозах ≥400 мг з терфенадином протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). При застосуванні флуконазолу у дозах Астемізол. Поєднане застосування флуконазолу та астемізолу може знизити кліренс астемізолу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу Q–T та у рідкісних випадках — до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует. Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане.
Пімозид та хінідин. Поєднане застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину, хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo не проводили. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину у плазмі крові може спричиняти подовження інтервалу Q–T та у рідкісних випадках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует. Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину протипоказане.
Еритроміцин. Одночасне застосування еритроміцину та флуконазолу може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу Q–T, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу пірует) та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Застосування комбінації цих лікарських засобів протипоказане.
Аміодарон. Одночасне застосування флуконазолу з аміодароном може призвести до пригнічення метаболізму аміодарону. Спостерігався зв’язок між застосуванням аміодарону та подовженням інтервалу Q–T. Одночасне застосування флуконазолу та аміодарону протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.
Галофантрин. Флуконазол може спричинити підвищення концентрації галофантрину у плазмі крові за рахунок пригнічення CYP 3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу Q–T, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу пірует) та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Слід уникати застосування комбінації цих лікарських засобів.
Поєднане застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів потребує обережності та корекції дози

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол. Дослідження взаємодії продемонстрували, що пероральне застосування флуконазолу одночасно із прийомом їжі, застосуванням циметидину, антацидів або подальшим опроміненням усього тіла для пересадки кісткового мозку не чинить клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу.
Рифампіцин. Одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25% та скорочувало T_½ на 20%. Тому для пацієнтів, які застосовують рифампіцин, слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.
Гідрохлоротіазид. У дослідженні фармакокінетичної взаємодії одночасне багатократне застосування гідрохлоротіазиду у здорових добровольців, які отримували флуконазол, підвищувало концентрацію флуконазолу в плазмі крові на 40%. Такі параметри взаємодії не потребують змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночасно отримують сечогінні засоби.
Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби. Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту 2C9 цитохрому P450 (CYP) та помірним інгібітором CYP 3A4. Флуконазол є інгібітором ізоферменту CYP 2C19. На додаток до спостережуваних/документально підтверджених взаємодій, що описані нижче, при одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення у плазмі крові концентрації інших сполук, що метаболізуються CYP 2C9, CYP 2C19 та CYP 3A4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4–5 діб після його застосування у зв’язку з його тривалим T_½.
Альфентаніл. Під час одночасного застосування альфентанілу у дозі 20 мкг/кг та флуконазолу у дозі 400 мг у здорових добровольців спостерігалося двократне збільшення AUC₁₀, можливо, через інгібування CYP 3A4. Може бути необхідною корекція дози альфентанілу.
Амітриптилін, нортриптилін. Флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрацію 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиж. У разі необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.
Амфотерицин В. Одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікованим мишам із нормальним імунітетом та інфікованим мишам зі зниженим імунітетом дало такі результати: незначний адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції Aspergillus fumigatus. Клінічне значення результатів, отриманих у ході цих досліджень, невідоме.
Антикоагулянти. Як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кровотеч (гематом, носової кровотечі, шлунково-кишкових кровотеч, гематурії та мелени) у поєднанні з подовженням протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину відмічали двократне збільшення протромбінового часу, імовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP 2C9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти або інданедіон. Може бути необхідною корекція дози антикоагулянта.
Бензодіазепіни короткої дії, наприклад мідазолам, тріазолам. Призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально призводило до збільшення AUC та T_½ у 3,7 та 2,2 раза відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200 мг/добу та 0,25 мг тріазоламу перорально призводило до підвищення AUC та T_½ тріазоламу у 4,4 та 2,3 раза відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та тріазоламу відмічали потенціювання та пролонгацію ефектів тріазоламу.
Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід знизити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.
Карбамазепін. Флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення рівня карбамазепіну в сироватці крові на 30%. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідною корекція дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.
Блокатори кальцієвих каналів. Деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP 3A4. Флуконазол потенційно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.
Целекоксиб. При одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг/добу) та целекоксибу (200 мг) C_max та AUC целекоксибу підвищувалися на 68 та 134% відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може бути необхідним зниження дози целекоксибу вдвічі.
Циклофосфамід. Одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, зважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну в сироватці крові.
Фентаніл. Повідомлялося про один летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можливої взаємодії фентанілу та флуконазолу. До того ж у дослідженні за участю здорових добровольців продемонстровано, що флуконазол значно уповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бути необхідною корекція дози фентанілу.
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Поєднане застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP 3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP 2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за станом пацієнта щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У разі значного підвищення рівня креатинкіази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити.
Імуносупресори (наприклад циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус)

Циклоспорин. Флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу та циклоспорину у дозі 2,7 мг/кг/добу відмічали збільшення AUC циклоспорину у 1,8 раза. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зниження дози циклоспорину залежно від його концентрації.
Еверолімус. Хоча досліджень in vitro та in vivo не проводили, відомо, що флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через пригнічення CYP 3А4.
Сиролімус. Флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі крові, імовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP 3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови корекції дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів препарату.
Такролімус. Флуконазол може підвищувати концентрації такролімусу в сироватці крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP 3A4 у кишечнику. При в/в застосуванні такролімусу не виявлено значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються із нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.
Лозартан. Флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (E-3174), що зумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосування лозартану. Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг АТ у пацієнтів.
Метадон. Флуконазол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідною корекція дози метадону.
НПЗП. При одночасному застосуванні з флуконазолом C_max та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23 та 81% відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) C_max та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15 та 82% відповідно порівняно з такими показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.
Хоча спеціальних досліджень не проводили, флуконазол може підвищувати системну експозицію інших НПЗП, що метаболізуються CYP 2C9 (наприклад напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов’язаних із НПЗП. Може знадобитися корекція дози НПЗП.
Фенітоїн. Флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну у печінці. Одночасне багаторазове застосування 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну в/в призводить до збільшення AUC₂₄ фенітоїну на 75% та C_min — на 128%. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну у сироватці крові для уникнення розвитку токсичної дії фенітоїну.
Преднізон. Повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла після припинення 3-місячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, імовірно, спричинило посилення активності CYP 3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за станом пацієнтів, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон, з метою попередження розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.
Рифабутин. Флуконазол підвищує концентрацію рифабутину в сироватці крові, що призводить до збільшення AUC рифабутину до 80%. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки розвитку увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.
Саквінавір. Флуконазол підвищує AUC та C_max саквінавіру приблизно на 50 та 55% відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP 3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодію між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджували, тому вони можуть бути більш вираженими. Може бути необхідною корекція дози саквінавіру.
Похідні сульфонілсечовини. При одночасному застосуванні флуконазол пролонгує T_½ пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) при їх застосуванні у здорових добровольців. Рекомендується проводити частий контроль рівня глюкози в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні з флуконазолом.
Теофілін. У дослідженні взаємодії препаратів застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну у плазмі крові на 18%. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак токсичності.
Алкалоїди барвінку. Хоча відповідних досліджень не проводили, флуконазол, імовірно через інгібування CYP 3A4, може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.
Вітамін А. Повідомлялося, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, відмічали побічні реакції з боку ЦНС у формі псевдотумору головного мозку; даний ефект зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам’ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.
Вориконазол (інгібітор CYP 2С9, CYP 2С19 та CYP 3А4). Одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400 мг кожні 12 год протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12 год протягом 2,5 дня) та флуконазолу перорально (400 мг в 1-й день, потім по 200 мг кожні 24 год протягом 4 днів) у 8 здорових добровольців чоловічої статі призвело до підвищення C_max та AUC вориконазолу в середньому до 57% (90% ДІ 20–107%) та 79% (90% ДІ 40–128%) відповідно. Невідомо, чи призводить зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих із вориконазолом.
Зидовудин. Флуконазол підвищує C_max та AUC зидовудину на 84 та 74% відповідно, що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45% при його пероральному застосуванні. T_½ зидовудину був також подовжений приблизно на 128% після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За станом пацієнтів, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.
Азитроміцин. У ході досліджень оцінювали вплив азитроміцину та флуконазолу на фармакокінетику один одного при їх одночасному пероральному разовому застосуванні у дозах 1200 та 800 мг відповідно. Жодних значущих фармакокінетичних взаємодій не виявлено.
Пероральні контрацептиви. При застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не відмічено, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу зафіксовано збільшення AUC етинілестрадіолу на 40% та левоноргестрелу — на 24%. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептиву.
Івакафтор. Поєднане застосування з івакафтором, підсилювачем муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності, підвищує експозицію івакафтору в 3 рази, а гідроксиметилівакафтору (M1) — у 1,9 раза. Для пацієнтів, які одночасно застосовують помірні інгібітори CYP 3A, такі як флуконазол та еритроміцин, рекомендується зниження дози івакафтору до 150 мг 1 р/добу.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ:

отримано повідомлення про передозування флуконазолу; одночасно повідомлялося про галюцинації та параноїдальну поведінку.
При передозуванні необхідно провести симптоматичну підтримувальну терапію та у разі необхідності промити шлунок.
Флуконазол значною мірою екскретується з сечею; форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 год знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50%.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ:

при температурі не вище 25 °С.

АКТУАЛЬНА ІНФОРМАЦІЯ:

Флуконазол. Механізм дії

Одним з найбільш часто призначуваних препаратів при кандидозній інфекції є триазольний протигрибковий препарат флуконазол (Pfaller M.A. et al., 2010). Його протигрибкова активність реалізується шляхом пригнічення ферменту цитохрому P450 ланостерол-деметилази (14α-деметилази), що кодується геном ERG11. Вільний атом азоту азольного кільця пов’язує атом заліза в гемовій групі ферменту (Hitchcock C.A., 1991). Це запобігає активації кисню і, у свою чергу, деметилювання ланостеролу, яке пригнічує процес біосинтезу ергостеролу (Joseph-Horne T., Hollomon D.W., 1997). Оскільки ергостерол є важливим компонентом грибкових клітинних мембран, це інгібування є токсичним; метильовані стерини накопичуються в клітинній мембрані гриба, і ріст клітин припиняється.
Флуконазол є скоріше фунгістатичним, ніж фунгіцидним препаратом, тому в результаті терапії може розвинутися резистентність. Серед населення США для C. albicans характерний низький рівень резистентності до флуконазолу (0,5-2%). З іншого боку, C. tropicalis, C. parapsilosis і C. glabrata характеризуються більш високими показниками резистентності: 4–9, 2–6 і 11–13% відповідно (Cleveland A.A. et al., 2012; Pfaller M.A. et al., 2015). Резистентність до флуконазолу у C. auris може досягати 93% (Lockhart S.R. et al., 2017). У деяких випадках резистентність може бути вродженою, як для C. krusei (Marichal P. et al., 1995; Pfaller M.A. et al., 2008).

Флуконазол при інвазивному кандидозі

Флуконазол ― протигрибковий препарат, що відноситься до хімічного класу похідних триазолу. Пероральну форму флуконазолу застосовують для профілактики і лікування кандидозу. Інвазивний кандидоз є грибковим захворюванням, яке може бути викликане декількома видами Candida; найбільш поширеним видом є Candida albicans, але поширеність видів значно варіює залежно від географічного положення. Спектр інфікування інвазивним кандидозом варіює від мінімально симптоматичної кандидемії до блискавичного сепсису, асоційованого з летальним наслідком. Представники штаму Candida spp. є загальними комменсальними мікроорганізмами в мікробіоті шкіри і кишечнику, а порушення шкірних і шлунково-кишкових бар’єрів (наприклад внаслідок перфорації шлунково-кишкового тракту) сприяють розвитку інвазивних захворювань. Рання діагностика інвазивного кандидозу є складним, але ключовим моментом для проведення ефективної терапії. Проведення ранньої діагностики може підвищити ймовірність швидкого втручання в патологічний процес (Pappas P. G. et al., 2018).
Симптоми інвазивного кандидозу залежать від локалізації процесу і включають дисфагію, ураження шкіри і слизових оболонок, сліпоту, симптоми вагінальних інфекцій (свербіж, відчуття печіння, вагінальні виділення), лихоманку, олігурію, гостру ниркову недостатність і дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію.

Флуконазол. Протигрибкова профілактика і превентивна терапія

Більшість опублікованих даних свідчать про те, що протигрибкова профілактика флуконазолом знижує частоту інвазивного кандидозу у пацієнтів у тих відділеннях інтенсивної терапії, де високим є ризик розвитку інфекції (Pelz R.K. et al., 2001; Shorr A.F. еt al., 2005). Теоретично ж протигрибкова профілактика може сприяти виникненню набутої резистентності. Дані, що підтверджують ефективність застосування цільової профілактики серед пацієнтів з певними факторами ризику інвазивного кандидозу, є концептуально багатообіцяючими, але результати клінічних рандомізірованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень були непереконливими. Препарат був безпечним і мав тенденцію знижувати частоту інвазивного кандидозу при застосуванні для профілактики, але статистично значуща різниця не спостерігалася (Ostrosky-Zeichner L. et al., 2014). Більш точні дані підтверджують раціональність застосування цільової протигрибкової профілактики в окремих пацієнтів з високим ризиком трансплантації печінки, підшлункової залози, тонкої кишки або гемопоетичних стовбурових клітин (Pappas, P. G. et al., 2016). Не до кінця досліджена необхідність проведення превентивної та емпіричної протигрибкової терапії у пацієнтів з високим ризиком інвазивного кандидозу з погано вираженими симптомами, без явних мікологічних ознак захворювання. У кількох дослідженнях було зроблено спробу визначити необхідність протигрибкових препаратів (Knitsch W. et al., 2015; Montravers P. et al., 2017; Pittet D. еt al., 1994; Timsit J.F. еt al., 2016; Schuster M.G. еt al., 2008).

Підбір ініціальної терапії кандидозу

Вибір протигрибкового препарату для початкового лікування кандидозу має ґрунтуватися на попередньому досвіді застосування лікарських засобів цієї групи в конкретного пацієнта з урахуванням можливої непереносимості протигрибкового препарату, тяжкості захворювання, наявності супутніх захворювань і ураження головного мозку, серцевих клапанів і/або внутрішніх органів. Під час вибору терапевтичного підходу необхідно враховувати ефективність попереднього лікування в конкретного пацієнта і користуватися терапевтичними стратегіями конкретної лікарні.
В останні роки препаратами вибору для лікування кандидозу є ехінокандини. Однак існує ряд свідчень, при яких рекомендоване застосування азолів. Азоли представляють собою групу протигрибкових сполук, що володіють широким спектром активності відносно більшості видів Candida spp. Як правило, вони добре переносяться, характеризуються передбачуваними лікарськими взаємодіями і можуть призначатися в/в або перорально в якості препаратів для системного застосування. Слід зазначити, що терапія атолами є кращою в певних клінічних випадках, таких як ендофтальміт, менінгіт і кандидоз сечовивідних шляхів, а саме в тих випадках, коли терапією ехінокандинів не вдається досягти потрібної концентрації препарату в місці ураження, оскільки ехінокандини недостатньо проникають через ГЕБ і не виводяться із сечею (Pappas P.G. еt al., 2018).

Ступенева терапія флуконазолом

Коли стан пацієнта вдалося стабілізувати, при розвитку кандидозу призначають протигрибкову ступінчасту терапію (Vazquez J. et al., 2014). Цей перехід зазвичай відбувається протягом 3–7 днів після стартової терапії, але терміни значно варіюють залежно від стану пацієнта і переваг лікаря. За відсутності резистентності до азолів пероральні азоли (зазвичай флуконазол) є препаратом першого ряду для ступінчатої терапії. Був проведений аналіз терапії пацієнтів з кандидемією, викликаною чутливими до азолів Candida spp. Пацієнти протягом 5 днів приймали препарати групи ехінокандинів. Після того як їх стан стабілізувався, а результати бактеріологічного дослідження плазми крові показали негативний результат, їх було переведено на терапію зі зниженим прийомом перорального азолу (флуконазол або вориконазол) або вони продовжували лікування ехінокандинами в тій же дозі (Kullberg B.J. et al., 2017; Vazquez J. et al., 2014). Результати терапії препаратами групи азолів (флуконазол) були аналогічними результатам лікування ехінокандинами (на другому ступені терапії) (Kullberg B. J. et al., 2017; Vazquez J. et al., 2014).

Резистентність до флуконазолу у видів Candida: сучасний погляд

Розвиток резистентності до флуконазолу для Candida spp. добре описаний на прикладі розвитку резистентності до C. albicans. Зафіксовано, що деякі механізми розвитку резистентності зачіпають гени, що беруть участь у шляху біосинтезу ергостеролу; інші пов’язані з транспортерами препаратів, змінами плоїдності і втратою гетерозиготності.
Багато представників C. albicans гіперпродукують ген ERG11, який кодує фермент, що інгібується азолами. У багатьох випадках така гіперпродукція є мінімальною або комбінується з іншими мутаціями, асоційованими з резистентністю, чим і ускладнюється оцінка її ролі у формуванні фенотипу резистентності. У результаті досліджень було встановлено, що ця надмірна експресія часто включає в Upc2p, фактор транскрипції кластера цинку, який активується при виснаженні ергостеролу, мішені флуконазолу (MacPherson S. еt al., 2005). Значення підвищеної експресії гена ERG11 в резистентних до флуконазолу NCAC (non-Candida albicans Candida) варіює. Хоча надмірна експресія гена ERG11 спостерігалася в декількох стійких ізолятах C. parapsilosis, ці ізоляти також володіли додатковими механізмами стійкості, які, ймовірно, формували їх фенотип резистентності (Berkow E.L. et al., 2015; Souza A.C. et al., 2015). Крім того, коли Upc2p був секвенований у таких ізолятах, у гетерозиготних мутаціях був виявлений один ізолят ― інші ізоляти не містили мутації Upc2p, що свідчить про те, що надекспресія ERG11 не залежала від UPC2 (Berkow EL et al., 2015; Heilmann CJ et al., 2010).
Точкові мутації в кодуючій області гена ERG11 впливають на сприйнятливість до флуконазолу. Ці мутації призводять до амінокислотних змін, які змінюють структуру білка і роблять зв’язування азолів менш ефективним (Warrilow A.G. et al., 2010; Sanglard D. еt al., 1998). У гені ERG11 C. albicans були описані більше 140 заміщень, що вказує на те, що цей ген має високу пермісивність до структурних змін генома (Marichal P. et al., 1999). Ці зміни були пов’язані з розвитком у таких пацієнтів резистентності до азолів. У результаті досліджень моделювання білка було встановлено, що такого роду мутації впливають на кластер сприйнятливості до флуконазолу в передбачуваному каталітичному сайті ферменту, специфічної для гриба зовнішньої петлі або на поверхні взаємодії гема (Flowers S.A. et al., 2015).
На додаток до механізмів, що включає шлях біосинтезу ергостеролу, зниження концентрації протигрибкового лікарського засобу через транспортні білки було виявлено у широкого спектра патогенних грибів. Це призводить до нездатності препарату накопичуватися внутрішньоклітинно, що зумовлює стійкість Candida spp. до терапії протигрибковим препаратом (Berkow E.L. et al., 2017).

Висновки

Флуконазол є протигрибковим препаратом, застосовуваним при інвазивному кандидозі, грибковій інфекції, яка може бути викликана кількома видами Candida. У США найчастіше лікарський засіб відносять до другої лінії препаратів, ефективних при інвазивному кандидозі. Однак існує ряд захворювань (ендофтальміт, менінгіт і кандидоз сечовивідних шляхів), при яких флуконазол є препаратом 1-ї лінії. Також флуконазол рекомендований як препарат, що застосовується після лікування ехінокандинів. При такій ступінчастій терапії терапевтичну дію флуконазолу можна порівняти з дією ехінокандинів.
Обмеженням застосування флуконазолу є розвиток до нього резистентності. Відзначено, що деякі механізми формування резистентності включають гени, що беруть участь у шляху біосинтезу ергостеролу; інші ж пов’язані з транспортерами препаратів, змінами плоїдності і втратою гетерозиготності.