Фармацевтичний бестселер. Що потрібно знати про азитроміцин

Азитроміцин — один з найбільш продаваних антибіотиків. При бронхіті або амбулаторної пневмонії, швидше за все, вам призначать ліки, що містить його.

Вперше азитроміцин синтезувала команда дослідників фармацевтичної компанії Pliva на чолі з доктором С. Докич в 1980 році. У Східній Європі ліки стали продавати під назвою Сумамед, а компанія Pfizer отримала ліцензію для виведення препарату на ринок Західної Європи і США під назвою Зітромакс. Він став одним з найбільш продаваних антибіотиків — роялті від Pfizer стали основним доходом Pliva до закінчення патенту в 2005 році.

Азитроміцин: інструкція

Азитроміцин — це антибактеріальний засіб широкого спектра дії, представник групи макролідних антибіотиків, або азалідів. Азитроміцин пригнічує синтез бактеріального білка і таким чином бореться з мікробними інфекціями, перш за все, дихальних шляхів. У високих концентраціях виявляє бактерицидний ефект. Діє на поза-і внутрішньоклітинних збудників. Азитроміцин створює високі концентрації в тканинах легенів, біологічних рідинах, має зручний режим прийому (1 раз на добу, короткий курс) і вигідне співвідношення ціна-ефективність. Азитроміцин активний відносно грампозитивних і деяких анаеробних мікроорганізмів, але неактивний відносно грампозитивних бактерій, стійких до еритроміцину.

Від чого призначають азитроміцин?

Передусім, від інфекцій, викликаних мікроорганізмами, чутливими до азитроміцину, у випадках:

• Інфекцій ЛОР-органів: бактеріальний фарингіт/тонзиліт, синусит, середній отит.

• Інфекцій дихальних шляхів: бактеріальний бронхіт, негоспітальна пневмонія.

• Інфекцій шкіри і м’яких тканин: мігруюча еритема (початкова стадія хвороби Лайма), бешиха, імпетиго, вторинні піодерматози. Лікування неважких форм акне вульгаріс.

• Інфекцій, що передаються статевим шляхом: неускладнений та ускладнений уретрит/цервіцит, спричинений Chlamydia trachomatis.

Фурункули, абсцеси, дисплазія шийки матки і запальні процеси в органах малого таза, доброякісне новоутворення жирової тканини шкіри і підшкірної клітковини, бурсити колінного суглоба, червоний плоский лишай, мікробна екзема, реактивний артрит, різані і колоті рани нижніх кінцівок також можуть потребувати призначення азитроміцину.

Як приймати азитроміцин

Азітроміуін слід приймати за призначенням лікаря / Фото: Unsplash

Дорослі та діти з масою тіла понад 45 кг приймають ліки 1 раз на добу, мінімум за 1 год до або через 2 години після прийому їжі.

• При захворюваннях ЛОР-органів, дихальних шляхів, шкіри і м’яких тканин (крім хронічної мігруючої еритеми): доза становить 500 мг 1 раз на добу протягом 3 днів.

• Неускладнений і ускладнений уретрит/цервіцит: одноразово 1 г (2 таблетки по 500 мг).

• Хронічна мігруюча еритема: в 1-й день — 2 таблетки по 500 мг за один раз, з 2-го по 5-й день по 500 мг на добу.

• Акне вульгаріс: доза курсу лікування — 6 г. Рекомендована така схема лікування: перші 3 дні по 1 таблетці по 500 мг 1 раз на добу, наступні 9 тижнів — по 1 таблетці по 500 мг 1 раз на тиждень, причому на другий тиждень препарат застосовують через 7 днів після попереднього прийому.

Що робити, якщо пропущений прийом дози азитроміцину? Пропущену дозу необхідно прийняти якомога швидше, а подальші дози слід приймати з інтервалом в 24 ч.

Протипоказання і побічні ефекти

Підвищена чутливість до діючої речовини, до будь-якого іншого компонента препарату або до інших макролідів; одночасне застосування з похідними ріжків (ймовірність ерготизму) — відносяться до протипоказань. Препарат не слід призначати пацієнтам із серйозними захворюваннями печінки.

При незначній нирковій недостатності (кліренс креатиніну> 40 мл / хв) дозу азитроміцину міняти не потрібно. Пацієнтам з кліренсом креатиніну (більше 10%), часто (1−10%), нечасто (0,1−1%), рідко (0,01−0,1%), дуже рідко (менше 0,01%), частота не встановлена (в тому числі поодинокі випадки).

Інфекції та інвазії: оральний кандидоз, вагінальні інфекції – нечасто.

З боку системи крові та лімфатичної системи: нечасто — еозинофілія, лейкопенія; рідко — тромбоцитопенія, гемолітична анемія.

Надходили повідомлення про періоди транзиторної слабко вираженої нейтропенії. Однак причинно-наслідковий зв’язок з лікуванням азитроміцином не був підтверджений.

З боку психіки: рідко — агресивність, гіперактивність, тривога і нервозність; частота не встановлена — ажитація.

Нервова система: нечасто — запаморочення/вертиго, гіпестезія, сонливість, синкопе, головний біль, судоми (встановлено, що вони також спричиняються іншими макролідними антибіотиками), спотворення або втрата смаку та нюху; рідко — парестезії, астенія, безсоння; частота не встановлена — міастенія гравіс.

Органи зору: часто — порушення зору.

Органи слуху: порушення слуху — рідко. У той же час, деякі пацієнти, що приймали азитроміцин, відчували порушення слуху, настання глухоти та дзвін у вухах. Найчастіше це траплялося в експериментальних дослідженнях з високими дозами азитроміцину протягом тривалого часу. При цьому більшість цих проблем були зворотні.

Серцева діяльність: рідко повідомлялося про сильне серцебиття, болі в грудях, аритмію, яка проявляється шлуночковою тахікардією, про тріпотіння/фібриляцію шлуночків, артеріальну гіпотензію.

Травна система: нудота, блювота, діарея, біль або спазми в животі – часто; нечасто — рідкі випорожнення, метеоризм, порушення травлення, гастрит, анорексія; рідко — запор, зміна кольору язика, панкреатит.

Печінка і жовчний міхур: рідко — гепатит і холестатична жовтяниця, змінені показники функціональної проби печінки, важкий гепатит і дисфункція печінки, іноді з летальним результатом; частота не встановлена — печінкова недостатність, фульмінантний гепатит, некротичний гепатит.

Шкіра: нечасто — алергічні реакції, свербіж, висипи; рідко — екзантема, ангіоневротичний набряк, кропив’янка і світлочутливість, поліморфна еритема, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.

Кістково-м’язова система: артралгія — нечасто.

Сечовидільна система: інтерстиціальний нефрит і гостра ниркова недостатність — рідко.

Репродуктивна система: вагініт — нечасто.

Системні порушення: анафілаксія, включаючи набряк (в окремих випадках з летальним результатом), кандидоз, ангіоедема — рідко.

Загальні порушення: нечасто — втома.

Суперінфекції. Як і у випадку з іншими антибактеріальними препаратами, є ймовірність виникнення суперінфекції (таких як мікоз).

Керування транспортними засобами та робота з іншими механізмами

Препарат може викликати порушення з боку нервової системи (див. вище), тому не рекомендується застосовувати азитроміцин, коли необхідно управляти транспортними засобами або працювати з іншими механізмами.

Азитроміцин при вагітності і під час годування грудьми

Вагітність. Препарат проникає через плаценту, але шкідливого впливу азитроміцину на плід не встановлено. У той же час добре контрольованих досліджень за участю вагітних не проводилося. Тому азитроміцин може бути призначений тільки в тому випадку, коли користь від лікування для матері перевищує ризик для плода.

Годування груддю. Дослідження щодо проникнення азитроміцину в грудне молоко відсутні, тому ліки застосовують під час годування грудьми тільки в разі відсутності адекватних альтернативних препаратів.

Азитроміцин дітям. Препарат в даній формі не призначають дітям з масою тіла до 45 кг.

Азитроміцин (Azithromycin) ATC-класифікація

Настав 1980 р. Доктор Слободан Рокіч і його команда дослідників з Pliva (фармацевтична компанія в Хорватії) відкрили Азитроміцин. Патент на нього отримано через рік. А далі, користуючись ліцензією Pliva, Pfizer виводить препарат на фармацевтичні ринки і вже під зовсім іншою торговельною назвою. І це відбувається через 10 років. Минуло ще кілька років. І вони затвердили нову лікарську форму азитроміцину для терапії очних інфекцій.
Азитроміцин практично не розчиняється у воді і вільно розчинний у безводному етанолі і метиленхлориді. Азитроміцин належить до макролідних антибіотиків. Це напівсинтетична похідна еритроміцину. Азитроміцин відрізняється від еритроміцину додаванням метилзамісного атома азоту в лактонне кільце. Ця структурна модифікація підвищила кислотостійкість речовини і поліпшила проникнення молекули препарату в тканини, розширила спектр його дії. Макроліди зазвичай відрізняються своєю активною дією, покривають широкий ряд грампозитивних та грамнегативних видів бактерій, включаючи внутрішньоклітинні патогени, такі як Chlamydia і Legionella. Вони виявляють свою антибіотичну активність шляхом зв’язування з рибосомою 50S (її субодиницею) і пригніченням синтезу білка.
Питання фармакології і терапії азитроміцином
Встановлено, що Азитроміцин у порівнянні з еритроміцином менш активний проти грампозитивних бактерій, але ефект його більш значний проти деяких грамнегативних організмів, таких як Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, а також активний проти деяких ентеробактерій, таких як Escherichia coli і видів сальмонел і шигел, а також проти Legionella pneumophila, B. burgdorferi, Mycoplasma pneumoniae. У нього (азитроміцину) підвищена активність проти Mycobacterium avium-intracellulare, а також деяких найпростіших (наприклад види Cryptosporidium і Plasmodium), чудово діє проти Toxoplasma gondii, вбиває кісти. Він більш активний, ніж еритроміцин, проти Chlamydia trachomatis і Ureaplasma urealyticum.
Механізм дії
Це бактеріостатичний засіб, який пригнічує синтез білка шляхом зворотного зв’язування з 50S-рибосомальною субодиницею чутливих мікроорганізмів. Клітини організму значно більше проникні для лікарської форми препарату, яка, ймовірно, проявляє підвищену антимікробну активність при лужному рН середовища.
Резистентність до макролідів
Як правило, стійкість до макролідів обумовлена наступними механізмами:
– рибосомний захист шляхом індукованої або конститутивної продукції ферментів метилази, опосередкованої експресією (ermA), (ermB) і (ermC), які модифікують рибосомну мішень і зменшують зв’язування препарату;
– гідроліз естеразами, що продукуються Enterobacteriaceae;
– хромосомні мутації, які змінюють білок субодиниці рибосоми 50S (відзначаються у B. subtilis, видів Campylobacter, мікобактерій і грампозитивних коків).
Дія крім протимікробних ефектів. У дослідженнях була показана активність Азитроміцину як перспективного лікарського засобу для терапії гастропарезу і порушення моторики шлунково-кишкового тракту.
– Одне з досліджень показало, що азитроміцин може бути ефективним проти бронхіальної астми (пізній її початок).
– Була отримана інформація про ефективність азитроміцину проти малярії за умови його одночасного застосування з артемізиніном або хініном сульфатом. Азитроміцин-артемізинін, навіть якщо прийняти його тільки 1 раз на добу (3 дні), й азитроміцин-хініну сульфат — 3 рази на добу. Ці комбінації препаратів були відносно безпечними й ефективними при неускладненій малярії, і вони заслуговують на додаткове вивчення в особливих групах пацієнтів.
– Ішемічна хвороба серця: макролідні антибактеріальні засоби, у тому числі Азитроміцин.
Кларитроміцин, рокситроміцин, азитроміцин були досліджені для профілактики ішемічної хвороби серця, ґрунтуючись на передбачуваному зв’язку між атеросклерозом і інфекцією Chlamydophila pneumoniae (Chlamydia). Хоча попередні результати деяких експериментальних досліджень були багатообіцяючими, довгострокові дослідження на великій кількості пацієнтів були такими, що розчаровують, і жоден з трьох макролідів не знижував ішемічні наслідки або забезпечував клінічний ефект. В одному дослідженні несподіване підвищення смертності від серцево-судинних захворювань спостерігалося при прийомі кларитроміцину.
– Гіперплазія ясен: азитроміцин позитивно впливає на лікування гіперплазії ясен, яка була викликана прийомом циклоспорину, особливо при ранньому його (азитроміцину) введенні в процес запалення.
– Кістозний фіброз: азитроміцин широко використовується при кістозному фіброзі, з доказами, що демонструють зниження функції легень і частоти загострень. Ця імуномодулювальна терапія, ймовірно, порушує зростання біоплівки Pseudomonas aeruginosa.
Клінічне застосування і дозування
Клінічно Азитроміцин застосовується наступним чином:

1. інфекції дихальних шляхів;

2. інфекції шкіри і м’яких тканин;

3. хламідійні інфекції;

4. негонококовий уретрит легкого або середнього ступеня;

5. середній отит;

6. черевний тиф через множинні антибактеріально-стійкі організми;

7. профілактика стрептококової інфекції групи А;

8. як профілактична терапія бактеріального ендокардиту у пацієнтів, що піддаються стоматологічним процедурам з високим ризиком розвитку ендокардиту;

10. мікобактеріальні інфекції.
– Лікування або профілактика мікобактерії avium-внутрішньоклітинної інфекції у хворих на СНІД, що потребує більш високих доз: 600 мг на добу в комбінації з одним або декількома іншими лікарськими засобами для лікування або 1200 мг 1 раз на тиждень для первинної профілактики.
– Азитроміцин призначають при лікуванні венеричних захворювань, особливо в період вагітності, коли тетрациклін протипоказаний. Лікування неускладненого негонококового уретриту, імовірно викликаного C. trachomatis, полягає в прийнятті однієї дози (1 г) азитроміцину. Ця доза також ефективна при шанкроїді.
– Азитроміцин (1 г/тиж протягом 3 тиж) — альтернативний режим для лікування пахової або венозної лімфогранулеми.
– Неускладнені статеві хламідійні інфекції і негонококовий уретрит, 1 г у вигляді одноразової дози.
– Черевний тиф, 500 мг 1 раз на добу (загальна кількість днів прийому препарату — 7).
Профіль ADME (absorption, distribution, metabolism, and excretion — всмоктування, розподіл, метаболізм і виведення)
Азитроміцин, що вводиться перорально, швидко всмоктується і широко розподіляється по всьому тілу, крім головного мозку і спинномозкової рідини. Пік концентрації в плазмі крові досягається через 2–3 год після перорального прийому. Навантажувальна доза 500 мг дасть пікову концентрацію лікарського засобу в плазмі крові 0,4 г/мл. Коли ж навантажувальна доза — 250 мг 1 раз на добу протягом 4 днів, то в стаціонарному стані пікова концентрація препарату становить 0,24 г/мл. Азитроміцин також можна вводити внутрішньовенно, створюючи плазмові концентрації 3–4 г/мл після 1-годинної інфузії 500 мг. Абсорбція з капсул знижується з їжею. Унікальні фармакокінетичні властивості препарату полягають у великому перерозподілі в тканинах і високих концентраціях ліків у клітинах (включаючи фагоцити). Це призводить до підвищення концентрації препарату в тканинах, якщо порівнювати з одночасними концентраціями в сироватці крові. Фібробласти тканини виступають у якості природного резервуара для ліків in vivo.

Дані досліджень на тваринах свідчать, що азитроміцин проникає через плаценту. При дуже низьких концентраціях в плазмі крові це становить 50% кількості білка. Азитроміцин піддається деметилюванню в печінці до неактивного метаболіта, але виділення здійснюється жовчовивідними шляхами — основний шлях. Тільки 12% препарату виводиться з організму без змін із сечею. Період напіврозпаду (T_½) — 40–68 год.
Побічні реакції. Анорексія, диспепсія, метеоризм, запаморочення, головний біль, сонливість, судоми, біль у суглобах і порушення смаку та нюху; рідко — запор, гепатит, печінкова недостатність, непритомність, безсоння, збудження, неспокій, астенія, парестезія, гіперактивність, тромбоцитопенія, гемолітична анемія, інтерстиціальний нефрит, гостра ниркова недостатність, світлочутливість, знебарвлення губ і язика.
Лікарська взаємодія. Не рекомендується застосовувати Азитроміцин у поєднанні з антацидами, що містять алюміній або магній. Солі можуть знижувати швидкість, але не ступінь його абсорбції;

Азитроміцин слід призначати як мінімум за 1 год до або через 2 год після антациду.

– Концентрації азитроміцину в сироватці крові помітно підвищуються, коли він призначається з нелфінавіром.
– Азитроміцин у капсулах не слід вводити разом з їжею, тому що це призводить до зниження доступності самого препарату.
– Азитроміцин, можливо, підсилює антикоагулянтний ефект кумаринів.
– Азитроміцин, можливо, підвищує концентрацію теофіліну в плазмі крові (Bakheit A.H., 2014).
У систематичних оглядах міститься маса інформації про застосування і безпеку Азитроміцину в різних терапевтичних напрямках.
Наведемо інформацію з кількох досліджень, які, на наш погляд, можуть представляти інтерес.
Було показано, що тривала терапія азитроміцином знижує загострення хронічної обструктивної хвороби легень (ХОЗЛ) і призначається відповідно до останніх рекомендацій для пацієнтів з ХОЗЛ, які схильні до ризику рецидивуючого загострення. Однак побоювання з приводу несприятливих наслідків обмежують його значне поширення. Лікарі, які вирішують, чи слід використовувати тривалу терапію азитроміцином, повинні оцінити індивідуальний ризик серцево-судинних ускладнень у кожного пацієнта й індивідуальний і популяційний вплив стійкості до макролідів у порівнянні з очікуваною користю. У цьому огляді будуть узагальнені дані про ефективність і безпеку азитроміцину для профілактики загострень хронічного ХОЗЛ (Taylor S.P., 2015).
FDA оновила маркування упаковки азитроміцину, включивши в неї ризик тривалої реполяризації серця і подовження інтервалу Q–T, що підвищує ймовірність серцевих дизаритмій, особливо у літніх людей. Оновлення було ініційовано дослідженням, яке виявило підвищений ризик смерті у пацієнтів, що приймають азитроміцин, порівняно з хворими, які приймають амоксицилін. Однак серцево-судинні результати інших досліджень азитроміцину були суперечливими, тому необхідні додаткові дослідження. У той же час фахівці повинні визнати, що азитроміцин відіграє роль у лікуванні бактеріальних інфекцій, і повинні призначати антибіотик при необхідності (Саттон С.С., 2017).
Азитроміцин широко застосовується в якості препарату першої лінії для лікування дітей з мікоплазмовою пневмонією, хоча в педіатричному відділенні у дітей часто виникає блювання в результаті його перорального прийому. Вважається, що препарати, які вводяться ректально, потрапляють у систему кровообігу без попереднього проходження через печінку. Тому в дослідження були включені 5 здорових добровольців. Усі учасники дали письмову інформовану згоду для участі в дослідженні. Випадковим чином призначали або пероральний прийом таблетки Азитроміцину 500 мг, або ректальне введення супозиторію цього ж препарату 125; 250 або 500 мг. Зразки крові для приготування сироватки відбирали до і через 1; 2; 3; 4; 6; 12 і 24 год після першої ректальної дози. Концентрації Азитроміцину в сироватці крові визначали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) з електрохімічним детектуванням.
Таким чином, біодоступність супозиторію при ректальному введенні становила 20,3% в порівнянні з пероральним прийомом. Передбачається, що площа поверхні, де поглинається діюча речовина, також впливає на всмоктування при ректальному введенні. Хоча і необхідне подальше дослідження для поліпшення абсорбції речовини в прямій кишці і забезпечення безпеки дітей, але супозиторії з азитроміцином вже можуть бути ефективним засобом у випадках, коли пероральне введення не допускається (Maeda M. et al., 2016).