Бравадин ® (Bravadin) Лекарственные препараты

пленочная оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк, пропиленгликоль, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

5 мг: бледно-розовато-оранжевые, прямоугольной формы, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, с насечкой с одной стороны;

7,5 мг: бледно-розовато-оранжевые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, со скошенным краем.

Фармакотерапевтическая группа

Кардиологические средства. Другие кардиологические средства.

Фармакологические свойства

Ивабрадин — это вещество, которое снижает частоту сердечных сокращений (ЧСС), действуя на водитель ритма сердца путем селективного и специфического угнетения If-потока, контролирует спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя ЧСС. Ивабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih-потоком сетчатки глаза, который похож по структуре на If-поток синусового узла сердца. Это лежит в основе развития временного нарушения световосприятия вследствие уменьшения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При появлении триггерных обстоятельств (внезапная смена освещения) частичное подавление ивабрадином Ih-потока может привести к неожиданному возникновению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены (фосфены) проявляются как временное повышение яркости на ограниченном участке поля зрения (см. раздел «Побочные реакции»).

Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является выборочное дозозависимое снижение ЧСС. Анализ уменьшения ЧСС при применении ивабрадина в дозах 40%), ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии. В этом исследовании применялась терапевтическая схема с более высокими дозами, чем утверждено (начальная доза — 7,5 мг 2 раза в сутки (5 мг 2 раза в сутки для пациентов в возрасте старше 75 лет) и титрование дозы до 10 мг 2 раза в сутки). Основным критерием эффективности была комбинированная первичная конечная точка, которая состояла из общего количества случаев сердечно-сосудистой смерти или нелетального инфаркта миокарда. Исследование не выявило разницы в частоте возникновения комбинированной первичной конечной точки группы ивабрадина по сравнению с группой плацебо. Брадикардия наблюдалась у 17,9% пациентов группы ивабрадина (2,1% в группе плацебо). Во время исследования 7,1% пациентов получали верапамил, дилтиазем или ингибиторы CYP3A4 сильного действия.

Незначительное статистически достоверное увеличение частоты комбинированной первичной конечной точки наблюдалось в предварительно определенной подгруппе пациентов со стенокардией II класса или выше по классификации Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (CCS) (3,4% случаев в год против 2,9%); но в подгруппе общей популяции пациентов со стенокардией класса CCS ≥ I такого эффекта обнаружено не было. Применение в исследовании дозы, превышающей утвержденную, частично объясняет полученные результаты.

В исследовании по изучению заболеваемости и смертности, участвовали больные систолической хронической сердечной недостаточностью (ХСН) II-IV функциональных классов [по классификации хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA)] продолжительностью ≥ 4 недель, дисфункцией левого желудочка (фракции выброса левого желудочка ≤ 35%) и ЧСС ≥ 70 уд/мин в состоянии покоя.

Пациенты получали стандартную терапию, включая применение блокаторов β-адренорецепторов (89%), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и/или антагонистов ангиотензина II (91%), диуретиков (83%) и антагонистов альдостерона (60%). В группе ивабрадина 67% пациентов получали препарат в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки. Лечение ивабрадином ассоциировалось со снижением ЧСС в среднем на 15 уд/мин по сравнению с исходным значением 80 уд/мин.

Это исследование продемонстрировало клинически и статистически достоверное снижение частоты возникновения риска смертности от сердечно-сосудистых осложнений и госпитализации по поводу усиления сердечной недостаточности уже в первые 3 месяца терапии.

Уменьшение частоты возникновения риска смертности наблюдалось независимо от пола, класса NYHA, ишемической или ишемической этиологии СН и наличия сопутствующего заболевания (сахарного диабета или артериальной гипертензии) в анамнезе пациента.

Это исследование продемонстрировало достоверное снижение частоты возникновения риска смертности в общей группе пациентов, получавших терапию блокаторами β-адренорецепторов. В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд/мин, принимавших блокаторы β-адренорецепторов в рекомендованных дозах, не было выявлено статистически достоверного влияния на комбинированную первичную конечную точку и другие вторичные конечные точки, включая госпитализацию по поводу усиления СН или смерть от СН.

У 28% больных группы ивабрадина отмечалось достоверное улучшение функционального класса (по классификации NYHA) по сравнению с 24% пациентов группы плацебо.

Контролируемые офтальмологические исследования системы фоторецепторов и зрительного проводящего пути (электроретинограмма, статистические и динамические поля, цветовое восприятие и визуальная активность) у 97 пациентов, получавших ивабрадин при хронической стабильной стенокардии в течение 3-х лет, не показали какую-либо токсичность ивабрадина на сетчатку глаза.

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается и имеет высокую растворимость в воде (> 10 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, который не показал биоконверсии in vivo. Основным активным метаболитом ивабрадина является N-десметилированный дериват.

Абсорбция и биодоступность

После приема ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 1 час. Биодоступность ивабрадина составляет почти 40%, что обусловлено эффектом первого прохождения через пищеварительный тракт и печень. Прием препарата одновременно с пищей замедляет абсорбцию примерно на 1 час и повышает концентрацию в плазме на 20–30%. Чтобы избежать колебаний концентрации ивабрадина в плазме крови, препарат рекомендуется принимать во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Примерно 70% ивабрадина связывается с белками плазмы крови. Объем распределения в равновесном состоянии составляет около 100 л. При длительном применении рекомендуемой начальной дозы 5 мг 2 раза в сутки Cmax в плазме составляет примерно 22 нг/мл (CV = 29%). Средняя концентрация в плазме в состоянии равновесной концентрации составляет 10 нг/мл (CV = 38%).

Ивабрадин экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления системой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом ивабрадина является его N-десметилированный дериват (S18982), концентрация которого составляет 40% от концентрации ивабрадина гидрохлорида. Основной активный метаболит также метаболизируется системой цитохрома CYP3A4. Ивабрадин имеет низкое сродство с CYP3A4, не активирует и не ингибирует его, а значит, вероятно, не будет изменять метаболизм CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 могут в значительной степени влиять на концентрацию ивабрадина в плазме (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Основной период полувыведения ивабрадина составляет 2 часа (70–75% показателя площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения [AUC]), а эффективный период полувыведения — 11 часов. Общий клиренс ивабрадина — 400 мл/мин, а почечный клиренс ивабрадина — 70 мл/мин. Экскреция метаболитов равной степени с мочой и калом. Примерно 4% активного вещества выводятся с мочой в неизмененном виде.

Кинетика ивабрадина в дозе 0,5–24 мг является линейной.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет): фармакокинетические параметры (AUC и Cmax) у больных этой возрастной группы не отличаются от фармакокинетических параметров общей популяции пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15–60 мл/мин) на фармакокинетику ивабрадина минимальное учитывая небольшую долю почечного клиренса (около 20%) от общего клиренса ивабрадина и его основного метаболита S18982 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (до 7 по шкале Чайлд-Пью) несвязанная AUC ивабрадина и основного метаболита были на 20% выше, чем у больных с нормальной функцией печени. Количество данных относительно фармакокинетики ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью ограничено; данные в отношении больных тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики продемонстрировал линейную зависимость уменьшения ЧСС от увеличения концентрации ивабрадина и его активного метаболита в плазме крови при применении доз 15–20 мг 2 раза в сутки. При применении больших доз снижение ЧСС становится непропорциональным к концентрации ивабрадина в плазме и имеет тенденцию достигать плато. Высокая концентрация ивабрадина в плазме может быть обусловлена применением ивабрадина в сочетании с сильными ингибиторами CYP3A4, что может привести к значительному уменьшению ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадина в комбинации с ингибиторами CYP3A4 умеренной силы (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Показания

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Ивабрадин показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд/мин.

Препарат следует назначать:

• пациентам, которые имеют противопоказания или ограничения к применению блокаторов β-адренорецепторов;
• в комбинации с блокаторами β-адренорецепторов пациентам, состояние которых должным образом не контролируется при применении оптимальной дозы блокаторов β-адренорецепторов.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Ивабрадин показан при хронической сердечной недостаточности II-IV класса (по классификации NYHA) с систолической дисфункцией пациентам с синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 75 уд/мин в сочетании со стандартной терапией, включая терапию блокаторами β-адренорецепторов, или при противопоказании или плохой переносимости блокаторов β-адренорецепторов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания

• Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.
• ЧСС в состоянии покоя 70 уд/мин. Необходимо проводить наблюдение за ЧСС.

Стимуляторы CYP3A4: рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum)

Одновременное применение этих препаратов с ивабрадином может привести к уменьшению концентрации последнего и снижение его эффективности, в результате чего возникнет необходимость корректировать дозу ивабрадина. При одновременном применении ивабрадина в дозе 10 мг 2 раза в сутки и зверобоя концентрация ивабрадина снижается в 2 раза. Поэтому следует избегать применения зверобоя при лечении ивабрадином.

Сообщалось об отсутствии клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина таких лекарственных средств, как: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипином), дигоксин и варфарин. Было доказано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарина, а также на фармакодинамику аспирина.

Подтверждена возможность применения ивабрадина с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами ангиотензина II, блокаторами β-адренорецепторов, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, пероральных противодиабетических средств, аспирином и другими антикоагулянтами .

Особенности применения

Недостаточное благоприятное влияние на клинические исходы заболевания у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией

Ивабрадин показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, так как лечение ивабрадином не продемонстрировали снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (таких как инфаркт миокарда или смерть в результате сердечно-сосудистых осложнений) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Учитывая возможность существенного колебания ЧСС, следует определять ЧСС в состоянии покоя перед началом лечения, а в случае необходимости проведения титрования дозы ивабрадина следует проводить серийные измерения ЧСС, ЭКГ или круглосуточное амбулаторное наблюдение. Это также касается пациентов с низким уровнем ЧСС, особенно если ЧСС снижается до 60 уд/мин. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг 2 раза в сутки.

В случае отсутствия уменьшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев после начала лечения прием ивабрадина следует прекратить.

Кроме того, следует рассмотреть целесообразность продолжения терапии, если ответ на симптоматическое лечение незначительный и отсутствует клинически значимое снижение ЧСС в состоянии покоя в течение 3 месяцев лечения.

Если во время лечения ЧСС снижается 60 уд/мин в состоянии покоя; или дозу необходимо снизить до 2,5 мг 2 раза в сутки (½ таблетки препарата Бравадин® 5 мг 2 раза в сутки), если ЧСС остается на уровне 60 уд/мин в состоянии покоя, пациентам, принимающим ивабрадин по 2,5 или 5 мг 2 раза в сутки, следует постепенно повысить дозу до следующей большей.

Применение препарата необходимо прекратить, если во время лечения ЧСС остается 15 мл/мин, не требуют коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»). Из-за отсутствия достаточного количества данных больным с клиренсом креатинина

Бравадін таблетки по 5 мг, 28 шт.

Інструкція, розміщена на цій сторінці, має інформаційний характер та призначена виключно для ознайомлення. Не використовуйте цю інструкцію в якості медичних рекомендацій. Постановлення діагнозу та вибору методики лікування здійснюються тільки вашим сімейним лікарем. Медмаркет LikiE не несе відповідальності за можливі негативні наслідки, виникщі в результати використання інформації, розміщеної на сайті likie.ua.

Інструкція для Бравадін таблетки по 5 мг, 28 шт.

Важливо! Ця інструкція із застосування є офіційною інструкцією виробника, затвердженою та наданою Державним реєстром лікарських засобів України. Ця інструкція представлена винятково з метою ознайомлення і не є підставою для самолікування.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою. Основні фізико-хімічні властивості: блідо-рожево-оранжеві, прямокутної форми, злегка двоопуклі, покриті плівковою оболонкою таблетки з насічкою з одного боку.

• у клінічних електрофізіологічних дослідженнях івабрадин не впливав на AV або інтравентрикулярну провідність або на коригований інтервал QT;
• у пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) становить 30-45%) івабрадин не проявляв жодного негативного впливу на показники фракції викиду лівого шлуночка.

Клінічна ефективність та безпека

Під час досліджень було доведено антиангінальну та антиішемічну ефективність івабрадину.

Ці властивості івабрадину були підтверджені у пацієнтів віком від 65 років. Ефективність івабрадину в дозах 5 та 7,5 мг 2 рази на добу була постійною у всіх дослідженнях за показниками тестів з фізичним навантаженням (загальна тривалість навантаження, час до виникнення лімітуючої стенокардії, час до розвитку нападу стенокардії, час до розвитку депресії сегмента ST на 1 мм) та супроводжувалася зменшенням кількості нападів стенокардії приблизно на 70%. Режим дозування івабрадину 2 рази на добу забезпечував стабільну ефективну дію протягом 24 годин.

У дослідженні івабрадину, який призначали додатково до атенололу в дозі 50 мг на добу, спостерігалась додаткова ефективність усіх показників тестів із фізичним навантаженням через 12 годин після прийому.

Дослідження щодо вивчення ефективності показали, що ефективність івабрадину повністю зберігається протягом 3 або 4 місяців лікування. Під час цих досліджень не спостерігалося випадків фармакологічної толерантності (втрати ефективності) або ефекту «скасування» після раптового припинення лікування. Антиангінальна та антиішемічна ефективність івабрадину були пов’язані з дозозалежним зниженням ЧСС та достовірним зниженням подвійного твору (ПД), що відображає потребу міокарда у кисні у спокої та при фізичному навантаженні (ПД = ЧСС × систолічний артеріальний тиск). Вплив івабрадину на артеріальний тиск (АТ) та резистентність периферичних судин був мінімальним і не мав клінічного значення.

Довготривалим дослідженням підтверджено стійкий ефект івабрадину щодо зниження ЧСС та продемонстровано відсутність впливу івабрадину на метаболізм глюкози та ліпідів.

Було підтверджено антиішемічна та антиангінальна ефективність та безпека застосування івабрадину хворим на цукровий діабет.

У великому дослідженні з вивчення захворюваності та смертності пацієнтів з ішемічною хворобою серця без клінічних ознак серцевої недостатності (фракції викиду лівого шлуночка 40%), івабрадин призначали на тлі оптимальної базисної терапії. У цьому дослідженні застосовувалася терапевтична схема з високими дозами, ніж затверджено (початкова доза – 7,5 мг 2 рази на добу (5 мг 2 рази на добу для пацієнтів віком від 75 років) та титрування дози до 10 мг 2 рази на добу. ). Основним критерієм ефективності була комбінована первинна кінцева точка, що складалася із загальної кількості випадків серцево-судинної смерті або нелетального інфаркту міокарда. Дослідження не виявило різниці у частоті виникнення комбінованої первинної кінцевої точки групи івабрадину порівняно з групою плацебо. Брадикардія спостерігалася у 17,9% пацієнтів групи івабрадину (2,1% у групі плацебо). Під час дослідження 7,1% пацієнтів отримували верапаміл, дилтіазем чи інгібітори CYP3A4 сильної дії.

Незначне статистично достовірне збільшення частоти комбінованої первинної кінцевої точки спостерігалося у попередньо визначеній підгрупі пацієнтів зі стенокардією ІІ класу або вище за класифікацією Канадського суспільства серцево-судинних захворювань (CCS) (3,4% випадків на рік проти 2,9%); але у підгрупі загальної популяції пацієнтів із стенокардією класу CCS ≥ І такого ефекту виявлено не було. Застосування у дослідженні дози, яка перевищує затверджену, частково пояснює отримані результати.

У дослідженні з вивчення захворюваності та смертності, брали участь хворі на систолічну хронічну серцеву недостатність (ХСН) II-IV функціональних класів [за класифікацією хронічної серцевої недостатності Нью-Йоркської асоціації кардіологів (NYHA)] тривалістю ≥ 4 тижнів, дисфункцією лівого шлуночка (фракції викиду лівого шлуночка ≤ 35%) та ЧСС ≥ 70 уд. / хв у стані спокою.

Пацієнти отримували стандартну терапію, включаючи застосування бета-блокаторів (89%), інгібіторів АПФ та/або антагоністів ангіотензину II (91%), діуретиків (83%) та антагоністів альдостерону (60%). У групі івабрадину 67% пацієнтів отримували препарат у дозі 7,5 мг 2 рази на добу. Лікування івабрадином асоціювалося зі зниженням ЧСС у середньому на 15 уд. /мін порівняно з вихідним значенням 80 уд. / Мін.

Це дослідження продемонструвало клінічно та статистично достовірне зниження частоти виникнення ризику смертності від серцево-судинних ускладнень та госпіталізації з приводу посилення серцевої недостатності вже у перші 3 місяці терапії.

Зменшення частоти виникнення ризику смертності спостерігалося незалежно від статі, класу NYHA, ішемічної або ішемічної етіології СН та наявності супутнього захворювання (цукрового діабету або артеріальної гіпертензії) в анамнезі пацієнта.

Це дослідження продемонструвало достовірне зниження частоти виникнення ризику смертності у загальній групі пацієнтів, які отримували терапію бета-блокаторами. У підгрупі пацієнтів із ЧСС ≥ 75 уд. / Мін, які приймали бета-блокатори в рекомендованих дозах, не було виявлено статистично достовірного впливу на комбіновану первинну кінцеву точку та інші вторинні кінцеві точки, включаючи госпіталізацію щодо посилення СН або смерть від СН.

У 28% хворих групи івабрадину відзначалося достовірне покращення функціонального класу (за класифікацією NYHA) порівняно з 24% пацієнтів групи плацебо.

Контрольовані офтальмологічні дослідження системи фоторецепторів та зорового провідного шляху (електроретинограма, статистичні та динамічні поля, колірне сприйняття та візуальна активність) у 97 пацієнтів, які отримували івабрадин при хронічній стабільній стенокардії протягом 3-х років, не показали будь-яку токсичність. очі.

• Пацієнти літнього віку (від 65 років): фармакокінетичні параметри (AUC та Cmax) у хворих цієї вікової групи не відрізняються від фармакокінетичних параметрів загальної популяції пацієнтів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
• Ниркова недостатність: вплив ниркової недостатності (кліренс креатиніну 15‑60 мл/хв) на фармакокінетику івабрадину є мінімальним з огляду на невелику частку ниркового кліренсу (близько 20 %) від загального кліренсу івабрадину та його основного метаболіту S18982 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
• Печінкова недостатність: у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня (до 7 за шкалою Чайлд−Пью) незв’язана AUC івабрадину та основного активного метаболіту були на 20 % вищими, ніж у хворих із нормальною функцією печінки. Кількість даних щодо фармакокінетики івабрадину у пацієнтів із помірною печінковою недостатністю обмежена; дані щодо хворих на тяжку печінкову недостатність відсутні (див. розділи «Протипоказання» та «Спосіб застосування та дози»).

Аналіз співвідношення фармакокінетики й фармакодинаміки продемонстрував лінійну залежність зменшення ЧСС від збільшення концентрації івабрадину та його активного метаболіту в плазмі крові у разі застосування доз 15−20 мг 2 рази на добу. При застосуванні більших доз зниження ЧСС стає непропорційним до концентрації івабрадину у плазмі і має тенденцію досягати плато. Висока концентрація івабрадину в плазмі може бути зумовлена застосуванням івабрадину у комбінації із сильними інгібіторами CYP3A4, що може призвести до значного зменшення ЧСС, проте ризик знижується при застосуванні івабрадину у комбінації з інгібіторами CYP3A4 помірної сили (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

• Кардіоваскулярні: хінідин, дизопірамід, бепридил, соталол, ібутилід, аміодарон.
• Некардіоваскулярні: пімозид, зипразидон, сертиндол, мефлоквін, галофантрин, пентамідин, цизаприд, еритроміцин внутрішньовенний.

Слід уникати одночасного застосування івабрадину та кардіоваскулярних і некардіоваскулярних препаратів, що подовжують інтервал QT, оскільки зменшення ЧСС може посилити пролонгацію інтервалу QT. За необхідності такої комбінації слід забезпечити ретельне спостереження серцевої діяльності (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінації, які потребують обережності при застосуванні

Салуретики (тіазидні та петльові)

Гіпокаліємія підвищує ризик розвитку аритмії. Івабрадин може спричинити виникнення брадикардії, яка на тлі гіпокаліємії може спровокувати аритмію тяжкого ступеня, особливо у пацієнтів із синдромом подовженого інтервалу QT, як вродженого, так і спричиненого лікарськими засобами.

Івабрадин метаболізується тільки за допомогою цитохрому CYP3A4 та є дуже слабким інгібітором цього цитохрому. Було підтверджено, що івабрадин не впливає на метаболізм та концентрацію в плазмі крові інших похідних CYP3A4 (слабких, помірних та сильних). Інгібітори та стимулятори CYP3A4 можуть взаємодіяти з івабрадином, що має клінічно значущий вплив на його метаболізм і фармакокінетику. Дослідження, у яких вивчали взаємодії препаратів, підтвердили, що інгібітори CYP3A4 підвищують концентрацію івабрадину в плазмі крові, у той час як індуктори CYP3A4 знижують її. Збільшення концентрації івабрадину в плазмі крові підвищує ризик розвитку надмірної брадикардії (див. розділ «Особливості застосування»).

Протипоказане одночасне застосування івабрадину і таких сильних інгібіторів CYP3A4, як протигрибкові препарати, що належать до похідних азолу (кетоконазол, ітраконазол), макролідні антибіотики (кларитроміцин, еритроміцин для перорального застосування, джозаміцин, телітроміцин), інгібітори ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір) та нефазодон (див. розділ «Протипоказання»). Такі сильні інгібітори CYP3A4, як кетоконазол (200 мг/добу) та джозаміцин (по 1 г 2 рази на добу), підвищують середню концентрацію івабрадину в плазмі крові у 7-8 разів.

Інгібітори CYP3A4 помірної дії

Комбінація івабрадину з препаратами, що знижують ЧСС, такими як дилтіазем та верапаміл, призводить до підвищення концентрації івабрадину (в 2-3 рази за показником AUC) та додаткового зниження ЧСС на 5 уд./хв. Одночасне застосування івабрадину та цих лікарських засобів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасний прийом грейпфрутового соку та івабрадину в 2 рази збільшує концентрацію останнього в плазмі крові. Тому слід уникати споживання грейпфрутового соку.

Комбінації, які потребують обережності при застосуванні

Інші інгібітори CYP3A4 помірної дії (наприклад флуконазол)

Одночасне застосування з івабрадином може бути розпочате з дози 2,5 мг 2 рази на добу, якщо ЧСС у стані спокою > 70 уд./хв. Необхідно проводити спостереження за ЧСС.

Стимулятори CYP3A4: рифампіцин, барбітурати, фенітоїн, звіробій (Hypericum perforatum)

Одночасне застосування цих препаратів з івабрадином може призвести до зменшення концентрації останнього та зниження його ефективності, внаслідок чого виникне потреба коригувати дозу івабрадину. При одночасному застосуванні івабрадину в дозі 10 мг 2 рази на добу та звіробою концентрація івабрадину знижується в 2 рази. Тому слід уникати застосування звіробою під час лікування івабрадином.

Повідомлялося про відсутність клінічно значущого впливу на фармакокінетику та фармакодинаміку івабрадину таких лікарських засобів, як: інгібітори протонної помпи (омепразол, лансопразол), силденафіл, інгібітори ГМГ-КоA-редуктази (симвастатин), дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів (амлодипін, лацидипін), дигоксин та варфарин. Було доведено, що івабрадин не чинить клінічно значимого впливу на фармакокінетику симвастатину, амлодипіну, лацидипіну, на фармакокінетику та фармакодинаміку дигоксину й варфарину, а також на фармакодинаміку аспірину.

Підтверджено можливість застосування івабрадину з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністами ангіотензину ІІ, бета-блокаторами, діуретиками, антагоністами альдостерону, нітратами короткої та тривалої дії, інгібіторами ГМГ-КоA-редуктази, фібратами, інгібіторами протонної помпи, пероральними протидіабетичними засобами, аспірином та іншими антитромботичними препаратами.

діюча речовина: івабрадин; 1 таблетка, покрита оболонкою, містить 5 мг івабрадину, що еквівалентно 5,39 мг івабрадину гідрохлориду; допоміжні речовини: лактоза, магнію стеарат, крохмаль кукурудзяний, мальтодекстрин, кремнію діоксид колоїдний, гіпромелоза; плівкова оболонка: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), тальк, пропіленгліколь, заліза оксид жовтий (Е172), заліза оксид червоний (Е 172).

Івабрадин не впливає на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами. Однак повідомлялося про випадки порушення здатності керувати автомобілем через зорові симптоми. Застосування івабрадину може спричинити тимчасове виникнення зорових феноменів, здебільшого у вигляді фосфенів, які зазвичай з’являються внаслідок раптової зміни інтенсивності світла. Це необхідно брати до уваги при керуванні автомобілем, особливо вночі, та при роботі з іншими механізмами.

Жінки репродуктивного віку Під час лікування жінкам репродуктивного віку слід застосовувати належні заходи контрацепції. Вагітність Дані щодо застосування івабрадину вагітними жінками відсутні або обмежені. Дослідження на тваринах виявили токсичний вплив івабрадину на репродуктивність, а також наявність ембріотоксичної та тератогенної дії. Потенційний ризик для людей невідомий. Тому застосування івабрадину під час вагітності протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Годування груддю Дослідження на тваринах продемонстрували, що івабрадин проникає у грудне молоко. Тому застосування івабрадину під час годування груддю протипоказане. Жінкам, які потребують лікування івабрадином, слід припинити годування груддю та обрати інший спосіб годування дитини. Фертильність У ході досліджень на тваринах впливу івабрадину на фертильність самок та самців не було виявлено.

• пацієнтам, які мають протипоказання або обмеження до застосування бета-адреноблокаторів;
• у комбінації з бета-адреноблокаторами пацієнтам, стан яких не контролюється при застосуванні оптимальної дози бета-адреноблокаторів.

Лікування хронічної серцевої недостатності.

Івабрадин показаний при хронічній серцевій недостатності II-IV класу (за класифікацією NYHA) з систолічною дисфункцією пацієнтам з синусовим ритмом і частотою серцевих скорочень ≥ 75 уд/хв у поєднанні зі стандартною терапією, включаючи терапію бета-блокаторами або при протипоказанні. -блокаторів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Препарат Бравадин® призначають дорослим. Таблетки приймають перорально 2 рази на добу: вранці та ввечері під час їди (див. розділ «Фармакокiнетика»). Таблетку препарату Бравадин® 5 мг можна розділити на рівні дози. Таблетка препарату Бравадин® 7,5 мг не підлягає поділу. Симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії Рішення щодо початку лікування або титрування дози рекомендовано приймати за наявності результатів серійних вимірювань ЧСС, ЕКГ або цілодобового амбулаторного спостереження. Для пацієнтів віком до 75 років початкова доза івабрадину не повинна перевищувати 5 мг 2 рази на добу. Якщо у пацієнтів, які приймають івабрадин по 2,5 мг або 5 мг 2 рази на добу, після 3-4 тижнів лікування тривають симптоми стабільної стенокардії, дозу івабрадину можна збільшити до наступної, за умови доброї переносимості початкової дози та якщо ЧСС у стані спокою залишається на рівні > 60 уд./хв. Підтримувальна доза не повинна перевищувати 7,5 мг 2 рази на добу. У разі відсутності зменшення симптомів стенокардії протягом 3 місяців після початку лікування прийом івабрадину слід припинити. Крім того, слід розглянути доцільність продовження терапії, якщо відповідь на симптоматичне лікування є незначною та відсутнє клінічно значуще зниження ЧСС у стані спокою протягом 3 місяців лікування. Якщо під час лікування ЧСС знижується < 50 уд./хв у стані спокою або у пацієнта виникають симптоми брадикардії (запаморочення, слабкість, артеріальна гіпотензія), дозу необхідно поступово зменшити, включаючи можливість застосування найнижчої дози 2,5 мг 2 рази на добу (1/2 таблетки препарату Бравадин® 5 мг 2 рази на добу). Після зменшення дози слід контролювати ЧСС (див. розділ «Особливості застосування»). Прийом препарату слід припинити, якщо ЧСС залишається на рівні < 50 уд./хв або якщо симптоми брадикардії тривають, незважаючи на зменшення дози. Лікування хронічної серцевої недостатності Починати лікування можна тільки пацієнтам із стабільною СН за призначенням лікаря з досвідом лікування ХСН. Рекомендована початкова доза івабрадину становить 5 мг 2 рази на добу. Після 2-тижневого курсу лікування дозу можна підвищити до 7,5 мг 2 рази на добу у разі, якщо під час лікування івабрадином ЧСС залишається на рівні > 60 уд./хв у стані спокою; або дозу необхідно знизити до 2,5 мг 2 рази на добу (½ таблетки препарату Бравадин® 5 мг 2 рази на добу), якщо ЧСС залишається на рівні < 50 уд./хв у стані спокою або у пацієнта виникають симптоми брадикардії (запаморочення, слабкість, артеріальна гіпотензія). Якщо ЧСС знаходиться в діапазоні 50-60 уд./хв, дозу івабрадину 5 мг 2 рази на добу залишають незміненою. Якщо під час лікування ЧСС знижується < 50 уд./хв у спокої або у пацієнта виникають симптоми брадикардії, при застосуванні івабрадину по 7,5 або 5 мг 2 рази на добу необхідно поступово знизити дозу до наступної меншої. Якщо ЧСС є постійно >60 уд./хв у стані спокою, пацієнтам, які приймають івабрадин по 2,5 або 5 мг 2 рази на добу, слід поступово підвищити дозу до наступної більшої. Застосування препарату необхідно припинити, якщо під час лікування ЧСС залишається < 50 уд./хв або симптоми брадикардії тривають (див. розділ «Особливості застосування»). Особливі групи пацієнтів Пацієнти літнього віку У пацієнтів віком від 75 років лікування починають з меншої початкової дози (2,5 мг 2 рази на добу, тобто ½ таблетки препарату Бравадин® 5 мг 2 рази на добу). За необхідності подальшого зменшення ЧСС дозу можна поступово підвищити. Пацієнти з нирковою недостатністю Пацієнти, у яких кліренс креатиніну > 15 мл/хв, не потребують корекції дози (див. розділ «Фармакокінетика»). Через відсутність достатньої кількості даних хворим із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв івабрадин слід призначати з обережністю. Пацієнти з печінковою недостатністю Пацієнти з печінковою недостатністю легкого ступеня не потребують корекції дози. З обережністю призначають івабрадин пацієнтам з помірною печінковою недостатністю. Івабрадин протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю у зв’язку з відсутністю досліджень за участю цієї групи хворих, а також через можливість значного збільшення концентрації препарату в крові (див. розділи «Фармакокiнетика» та «Протипоказання»).

Особливості застосування

Особливі застереження Недостатній сприятливий вплив на клінічні наслідки захворювання у пацієнтів з симптоматичною хронічною стабільною стенокардією Івабрадин показаний тільки для симптоматичного лікування хронічної стабільної стенокардії, оскільки лікування івабрадином не продемонструвало зниження ризику розвитку серцево-судинних ускладнень (таких як інфаркт міокарда або смерть внаслідок серцево-судинних ускладнень) (див. розділ «Фармакодинаміка»). Вимірювання ЧСС Враховуючи можливість суттєвого коливання ЧСС, слід визначати ЧСС у стані спокою перед початком лікування, а у разі необхідності проведення титрування дози івабрадину слід проводити серійні вимірювання ЧСС, ЕКГ або цілодобове амбулаторне спостереження. Це також стосується пацієнтів з низьким рівнем ЧСС, особливо якщо ЧСС знижується до < 50 уд./хв, або після зменшення дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Аритмії Івабрадин не призначають для профілактики та лікування аритмій. Якщо під час терапії івабрадином у пацієнта виникає тахіаритмія (вентрикулярна чи суправентрикулярна), прийом івабрадину вже не є доцільним. Саме тому івабрадин не рекомендовано застосовувати пацієнтам з фібриляцією передсердь та іншими видами аритмій, які впливають на функцію синусового вузла. У пацієнтів, які приймають івабрадин, підвищується ризик розвитку фібриляції передсердь (див. розділ «Побічні реакції»). Фібриляція передсердь виникає частіше у пацієнтів, які одночасно застосовують аміодарон або сильнодіючі антиаритмічні лікарські засоби I класу. Під час лікування івабрадином рекомендується регулярне клінічне спостереження за станом пацієнтів з метою своєчасної діагностики розвитку миготливої аритмії (пароксизмальної або персистувальної) з проведенням ЕКГ, якщо це клінічно обґрунтовано (погіршення симптомів стенокардії, пальпітація, нерегулярний пульс). Пацієнтів слід попередити про симптоми фібриляції передсердь та про необхідність повідомляти свого лікаря у разі їх виникнення. Якщо під час лікування виникає фібриляція передсердь, слід ретельно зважити доцільність продовження терапії івабрадином з урахуванням співвідношення користь/ризик. Пацієнти із ХСН, порушеннями внутрішньошлуночкової провідності (блокада лівої ніжки пучка Гіса, блокада правої ніжки пучка Гіса) та шлуночковою десинхронізацією повинні знаходитися під ретельним наглядом. Пацієнти з AВ-блокадою II ступеня Таким пацієнтам івабрадин не рекомендований. Пацієнти з низькою ЧСС Не слід призначати івабрадин пацієнтам, у яких ЧСС у стані спокою до початку лікування становить < 70 уд./хв (див. розділ «Протипоказання»). Якщо під час терапії ЧСС у спокої знижується до < 50 уд./хв або у пацієнта виникають симптоми брадикардії (запаморочення, слабкість, артеріальна гіпотензія), дозу необхідно поступово зменшити або припинити прийом препарату, якщо ЧСС лишається < 50 уд./хв або симптоми брадикардії тривають (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Комбінація з блокаторами кальцієвих каналів Застосовувати івабрадин разом із блокаторами кальцієвих каналів, які зменшують ЧСС, такими як верапаміл або дилтіазем, протипоказано (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Повідомлень про небезпечність використання івабрадину з нітратами короткої та тривалої дії, дигідропіридиновими блокаторами кальцієвих каналів (амлодипін) не надходило. Додаткова ефективність івабрадину у комбінації з дигідропіридиновими блокаторами кальцієвих каналів не досліджувалась (див. розділ «Фармакодинаміка»). Хронічна серцева недостатність Приймаючи рішення про початок терапії івабрадином при СН, необхідно оцінити стан пацієнта. Лікування можливе тільки за умови, якщо СН є стабільною. Хворим на ХСН IV функціонального класу (за класифікацією NYHA) івабрадин слід застосовувати з обережністю через обмежену кількість даних щодо цієї групи пацієнтів. Інсульт Івабрадин не рекомендовано призначати хворим відразу ж після перенесеного інсульту, через те що дослідження за участю такої групи пацієнтів не проводились. Вплив на органи зору Є дані, що івабрадин впливає на функцію сітківки ока. Немає доказів токсичної дії тривалого застосування івабрадину на сітківку (див. розділ «Фармакодинаміка»). У разі виникнення будь-якого непередбачуваного порушення зору лікування необхідно припинити. З обережністю слід призначати івабрадин пацієнтам з пігментним ретинітом. Запобіжні заходи при застосуванні Пацієнти з артеріальною гіпотензією Через відсутність достатньої кількості даних про застосування івабрадину пацієнтами з артеріальною гіпотензією легкого та помірного ступеня тяжкості таким хворим слід застосовувати його з обережністю. Івабрадин протипоказаний пацієнтам з тяжкою артеріальною гіпотензією (АТ < 90/50 мм рт. ст.) (див. розділ «Протипоказання»). Фібриляція передсердь – кардіоаритмія Доказів ризику виникнення тяжкої брадикардії у разі відновлення синусового ритму при проведенні фармакологічної кардіоверсії у пацієнтів, які лікувалися івабрадином, немає. Проте у зв’язку з відсутністю достатньої кількості даних проводити DC-кардіоверсію (яка не є невідкладною) рекомендується не раніше ніж через 24 години після останнього прийому івабрадину. Пацієнти, які мають вроджений подовжений інтервал QT або приймають препарати, що подовжують інтервал QT Таким хворим слід уникати застосування івабрадину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У разі необхідності призначення івабрадину вищезазначеним пацієнтам рекомендовано ретельне кардіологічне спостереження. Зменшення ЧСС внаслідок застосування івабрадину може посилити подовження інтервалу QT, що асоціюється з виникненням аритмій тяжкого ступеня, особливо пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Пацієнти з артеріальною гіпертензією, які потребують змін у лікуванні У пацієнтів, які застосовували івабрадин, спостерігалось більше епізодів підвищення АТ (7,1 %) порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо (6,1 %). Ці епізоди частіше виникали невдовзі після змін у лікуванні артеріальної гіпертензії, були тимчасовими та не впливали на терапевтичний ефект івабрадину. У разі впровадження змін у терапії пацієнтів із ХСН під час застосування івабрадину АТ слід контролювати через певні проміжки часу (див. розділ «Побічні реакції»). Допоміжні речовини. До складу препарату входить лактоза, тому пацієнтам з уродженою непереносимістю галактози, синдромом мальабсорбції глюкози та галактози, недостатністю лактази Лаппа не слід його застосовувати.

Найчастіші побічні реакції івабрадину – зорові феномени (фосфени) та брадикардія – є дозозалежними та зумовлені його фармакологічним механізмом дії. Під час лікування препаратом можуть виявлятися нижчезазначені побічні реакції, які за частотою розподілені таким чином: дуже часто (³ 1/10); часто (³ 1/100, < 1/10); нечасто (³ 1/1000, < 1/100); рідко (³ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); невідомо (неможливо визначити за наявною інформацією). З боку системи крові та лімфатичної системи. Нечасто: еозинофілія. З боку обміну речовин, метаболізму. Нечасто: підвищення рівня сечової кислоти в плазмі крові. Неврологічні розлади. Часто: головний біль, зазвичай під час першого місяця лікування; запаморочення, вірогідно пов’язане з брадикардією. Нечасто*: непритомність, вірогідно пов’язана з брадикардією. З боку органів зору. Дуже часто: зорові феномени (фосфени). Часто: розмитий зір. Нечасто*: диплопія, порушення зору. З боку органів слуху та вестибулярного апарату. Нечасто: вертиго. Кардіальні порушення. Часто: брадикардія; АВ-блокада I ступеня (на ЕКГ – подовження інтервалу PQ); шлуночкова екстрасистолія; фібриляція передсердь. Нечасто: пальпітація, надшлуночкова екстрасистолія. Дуже рідко: АВ-блокада II та III ступеня; синдром слабкості синусового вузла. З боку судин. Часто: неконтрольований артеріальний тиск. Нечасто*: артеріальна гіпотензія, вірогідно пов’язана з брадикардією. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Нечасто: диспное. З боку шлунково-кишкового тракту. Нечасто: нудота, запор, діарея, біль в абдомінальній ділянці*. З боку шкіри і підшкірної клітковини. Нечасто*: ангіоедема; висипання. Рідко*: еритема, свербіж, кропив’янка. З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини. Нечасто: м’язові спазми. Загальні розлади. Нечасто*: астенія, вірогідно пов’язана з брадикардією; втома, вірогідно пов’язана з брадикардією. Рідко*: нездужання, вірогідно пов’язане з брадикардією. Дослідження. Нечасто: підвищення рівня креатиніну в плазмі крові; подовження інтервалу QТ на ЕКГ. * Частота проявів побічних реакцій, виявлених за допомогою спонтанних повідомлень, розрахована за даними клінічних досліджень. Опис деяких побічних реакцій Зорові феномени (фосфени) спостерігались у 14,5 % пацієнтів у вигляді тимчасового підвищення яскравості на обмеженій ділянці поля зору. Зазвичай їх виникнення зумовлене раптовою зміною інтенсивності світла. Фосфени також описують як ореол, декомпозицію зображення (стробоскопічний та калейдоскопічний ефекти), яскраві кольорові спалахи або багатократне зображення (персистенція сітківки). Фосфени виникають переважно протягом двох перших місяців лікування та можуть повторюватися пізніше. Повідомлялося здебільшого про легку або помірну інтенсивність фосфенів. Усі фосфени минали під час лікування або після його припинення, більшість (77,5 %) – протягом терапії. Менш ніж 1 % пацієнтів потребували змін звичайної діяльності або відміни лікування через виникнення фосфенів. Брадикардія спостерігалась у 3,3 % пацієнтів, особливо упродовж перших 2-3 місяців з початку лікування. Тяжку форму брадикардії з ЧСС ≤ 40 уд./хв мали 0,5 % пацієнтів. Фібриляція передсердь спостерігалась у 5,3 % пацієнтів, які приймали івабрадин, порівняно з 3,8 % пацієнтів групи плацебо. Звітування про підозрювані побічні реакції Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити безперервне спостереження співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням лікарського засобу. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я повинні подавати інформацію про будь-які підозрювані побічні реакції за допомогою національної системи звітності.

Передозування івабрадином може призвести до важкої та тривалої брадикардії (див. розділ «Побічні реакції»). Тяжкі форми брадикардії вимагають симптоматичної терапії у спеціалізованих установах. У разі виникнення брадикардії з порушенням гемодинамічних показників рекомендовано застосування внутрішньовенних бета-стимулюючих засобів, таких як ізопреналін. У надзвичайно важких випадках можна розглянути питання про тимчасове використання електрокардіостимулятора.